Alvarez Abut P(1), Ioli P(1), Romano LM(1), Sousa L(1), Latini F(1), Zorrilla JP(1), Ayala M(1), Alemán A(1), Sánchez M(1), Gonorazky S(1)

Rev HPC ; :

Rev HPC 2011; 14(1):11-13.
ISSN 1515-7318

RESUMEN

Introducción y objetivos: Los estudios realizados hasta la fecha muestran que la asociación entre la presencia de cáncer y desarrollo de enfermedad cerebrovascular es contradictoria. Objetivos: Establecer mediante un estudio caso-control, si el cáncer está asociado a un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (ACVI) o accidente isquémico transitorio (AIT).
Material y métodos: Se registraron todos los cánceres sólidos y oncohematológicos con biopsia/citología incidentales del año 2008 atendidos en el Hospital Privado de Comunidad (HPC) y se definió en cada uno la fecha de diagnóstico (FDD). Por cada cáncer se obtuvo un control al azar, sin cáncer, apareado por edad, sexo y residencia en el Partido de General Pueyrredón (PGP). Se determinó en ambos grupos la presencia de ACVI/AIT según los datos del Registro Cerebrovascular HPC del período enero 2006-junio 2010, y se determinó el odds-ratio (OR) para la presencia de ACVI/AIT en cada grupo para los 6, 12 y 18 meses antes y después de la FDD establecida para cada caso.
Resultados: Se analizaron 711 cánceres en los cuales ocurrieron 13 eventos (4 AIT y 9 ACVI) en 11 pacientes (un paciente tuvo 1 AIT y un ACVI, y otro tuvo 2 ACVI): 3 antes de la FDD del cáncer, y 10 posteriormente (1 dentro de ± 6 meses, 6 dentro de ±1 año y 9 dentro de  ±1,5 años). Entre los 711 controles se registraron 10 ACVI: 7 ocurrieron antes de la FDD del cáncer correspondiente, y 3 posteriormente (1 dentro de ±6 meses, 5 dentro de ±1 año y 7 dentro de ±1,5 años).
Seis meses: OR 1,0 (IC 95%: 0,013-78,6). P= 0.99. Un año: OR 1,2 (IC 95%: 0,3-5,0). P= 0.99. Un año y medio: OR 1.29 (IC 95%: 0,424-4,09). P= 0.80.
Conclusiones: En este estudio no se halló una asociación entre cáncer y ACVI/AIT independientemente del período de tiempo establecido.

INTRODUCCIÓN
Diferentes estudios han demostrado una asociación entre procesos neoplásicos y enfermedad cerebrovascular, ya sea que el accidente cerebrovascular (ACV) preceda a la manifestación clínica del cáncer u ocurra posteriormente como consecuencia de un efecto indirecto del mismo. Sin embargo, la fuerza de esta asociación no está claramente establecida, y los estudios realizados hasta la fecha muestran  resultados contradictorios(1).
De existir asociación, esta podría deberse a efectos propios del cáncer (trastornos de coagulación ya sea diátesis hemorrágica o bien factores procoagulantes, efecto directo tumoral, infección, procedimientos diagnósticos o terapéuticos)(2).
Por otra parte, ambas patologías son frecuentes, lo que podría determinar asociación casual más que causal en muchos pacientes. En países desarrollados, los ACV son la 1º causa de enfermedad neurológica; ambas están entre las 3 primeras causas de mortalidad(3).
Las enfermedades neurológicas más frecuentes en pacientes neoplásicos son las metástasis cerebrales, seguidas por efectos de la neurotoxicidad 2º al tratamiento, y posteriormente por ACV(2).
Además cabe destacar la importancia de definir asociación entre distintos tipos de neoplasias con ACV (por ejemplo cáncer sólido versus oncohematológico), y que no necesariamente demostrar asociación es demostrar causalidad(3).
En un estudio previo de necropsias en 3426 pacientes con cáncer, 14,6% de los mismos tenían evidencia anatomopatológica de ACV, y la mitad de estos tuvieron síntomas correspondientes. Hay estudios que encontraron mayor mortalidad y mayor tiempo de hospitalización en pacientes con ACV que padecían cáncer, con respecto a pacientes sin cáncer(4).
Los mecanismos más frecuentes de ACVI en pacientes con cáncer son la aterosclerosis, la endocarditis trombótica no bacteriana (ETNB), la coagulación intravascular diseminada, la infección, el embolismo tumoral y la trombosis de senos venosos. Los de ACV hemorrágico son la hemorragia hipertensiva y las coagulopatías (sin tener en cuenta la hemorragia intratumoral)(5).
Los tumores de pulmón, cabeza y cuello, en algunos estudios, son los más frecuentemente asociados a ACVI. La radioterapia en estos pacientes puede inducir trombosis arterial. De todos modos las frecuencias relativas de tipos de cáncer y su localización varían ampliamente en distintos estudios(6).
También se ha descripto el ACV de origen embólico como la causa más frecuente de ACVI en pacientes con cáncer (especialmente 2º a la ETNB). En un estudio se concluye que en pacientes con isquemias en múltiples territorios vasculares, sin causa evidente luego de los estudios habituales, debería siempre sospecharse y descartarse malignidad(6, 7).
En diferentes estudios se concluyó que entre los pacientes con cáncer, los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) no son tan importantes como otros factores debidos directamente a la enfermedad neoplásica. Asimismo, en ninguno de estos hubo una diferencia significativa entre los  FRCV de los pacientes con y sin cáncer, y entre los primeros se encontró mayor porcentaje de ACV hemorrágico (si bien esto no ocurrió en todos los estudios) que en la población general. Esto sucedió especialmente en pacientes con neoplasia oncohematológica(8,9).
Algunos reportes han estudiado la incidencia de ACV como primera manifestación de enfermedad neoplásica, mientras que otros la incidencia del mismo en pacientes con cuadro oncológico conocido previamente(4,5,10).
No se encontraron en la bibliografía estudios al respecto en Argentina.
Sólo encontramos un estudio de apareo de casos-controles.

OBJETIVOS
Mediante un estudio de casos y controles, establecer la asociación entre cáncer y ocurrencia de ACV, en una población determinada.
En este estudio no se pretende establecer relación causal entre las patologías en cuestión.

MÉTODOS
Estudio observacional, retrospectivo, de base hospitalaria, de casos y controles.
Se registraron todos los cánceres sólidos y oncohematológicos con biopsia o citología incidentales del año 2008 atendidos en el Hospital Privado de Comunidad (HPC) de Mar del Plata. Se excluyeron el epitelioma basocelular y el espinocelular por su alta prevalencia y su bajo índice de malignidad, así como los tumores in situ. También se excluyeron los casos de tumores metastásicos o recidivantes sin primario conocido diagnosticado durante el año 2008. Para cada cáncer se definió la FDD, como la fecha más alejada de la fecha de biopsia/citología en la que, por la historia clínica del paciente, se estableciera en forma inequívoca el primer indicio de síntomas, signos, evidencia imagenológica o de laboratorio atribuibles al cáncer documentado por biopsia/citología.
Por cada caso (paciente con cáncer) se obtuvo en forma aleatorizada, un individuo control mayor de 18 años y con residencia en el PGP de la Provincia de Buenos Aires, que estuviera disponible para ser atendido en el HPC durante el año 2008 y que no tuviera cáncer documentado por biopsia/citología durante ese año, apareándolo por edad (± un año) y sexo.
Se determinó en ambos grupos la presencia de ACVI o AIT según los datos del Registro Cerebrovascular HPC del período enero 2006-junio 2010. Se definió ACVI como un déficit neurológico focal de origen vascular con imagen de tomografía axial computada o resonancia magnética nuclear cerebral, que confirme la presencia de isquemia o infarto, o descarte una hemorragia intracraneal.
Se realizó estadística descriptiva para las características demográficas y de factores de riesgo basales, con porcentajes para variables categoriales, y medianas y cuartiles para variables interválicas de distribución no normal u ordinales.
Se determinó el OR para la presencia de ACV en cada grupo para los 6, 12 y 18 meses antes y después de la FDD establecida para cada caso y para una FDD “control” de los controles respectivos, establecida como la FDD de su caso de cáncer apareado correspondiente. Se calcularon los intervalos de confianza (IC) del 95%, y el valor de P (test de Fisher).

RESULTADOS
Se registraron 715 biopsias con cáncer en el año 2008 en 713 pacientes. Dos pacientes tuvieron más de una biopsia con cáncer diferente en ese período. Cuatro fueron excluídos del análisis por no poder registrarse otros datos de historia clínica más allá de la biopsia. Entre los 711 cánceres ocurrieron 13 eventos (4 AIT y 9 ACVI) en 11 pacientes (un paciente tuvo un AIT y un ACVI, y otro tuvo dos ACVI): 3 antes  de la FDD del cáncer, y 10 posteriormente (1 dentro de ±6 meses, 6 dentro de ±1 año y 9 dentro de ±1,5 años) (Figura 1).

Entre los 711 controles se registraron 10 ACVI: 7 ocurrieron antes de la FDD del cáncer, y 3 posteriormente (1 dentro de ±6 meses, 5 dentro de ±1 año y 7 dentro de ±1,5 años). Figura 1.
Las características basales de los grupos de caso-control con ACVI/AIT no presentaron diferencias estadísticamente significativas entre sí (tabla 1).

Tabla 1

Características de base de ambos grupos (casos-controles, con ACVI/AIT). ACVI/AIT: accidente cerebrovascular isquémico/accidente isquémico transitorio. IC 95%: intervalos de confianza del 95%. DBT: diabetes. HTA: hipertensión arterial. FA: fibrilación auricular. DLP: dislipemia. TBQ: tabaquismo. ACO: anticoagulación oral (acenocumarol). *: salvo la edad, todos los valores representan n (%). &: por test de Fisher. ¶: disfunción severa del ventrículo izquierdo en 2 pacientes (grupo casos); foramen oval permeable (grupo controles). #: aspirina.

Las neoplasias presentadas por los pacientes del grupo casos con ACVI/AIT fueron: adenocarcinoma de próstata (3 pacientes), adenocarcinoma de recto, adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de páncreas, linfoma difuso de células B grandes, adenocarcinoma de mama, carcinoma renal de células claras, adenocarcinoma de endometrio y carcinoma epidermoide de cuello uterino. De estos, 3 pacientes recibieron radioterapia y 2 quimioterapia (tabla 2).

Tabla 2

Cánceres encontrados en los pacientes del grupo casos con ACVI/AIT, y tratamiento por radioterapia/quimioterapia recibido. RT, radioterapia. 5FU, 5-flururacilo.

Los OR, con IC y P respectivas, fueron:

CONCLUSIONES
Si bien en estudios anteriores se demostró asociación entre cáncer y enfermedad cerebrovascular, esta no ha podido ser determinada en este estudio. De todos modos, el número de eventos cardiovasculares en nuestro grupo de casos (y controles respectivos) fue escaso como para sacar conclusiones estadísticamente significativas. A la luz de los estudios realizados previamente, es de esperar que la investigación acerca de la asociación potencial entre estas dos patologías, ayude no sólo a dilucidar los mecanismos fisiopatológicos implicados, sino también a profundizar en la investigación de estrategias terapéuticas y preventivas, ya sea para la prevención de la ocurrencia de ACV en pacientes con neoplasias, como para diagnosticar cáncer oculto en pacientes con ACV con características determinadas.

BIBLIOGRAFÍA
1. Grisold W, Oberndorfer S, Struhal W. Stroke and cancer: a review. Acta Neurol Scand 2009: 119: 116.
2. Arboix, A. Enfermedad cerebrovascular en el paciente con cáncer. REV NEUROL 2000; 31: 1250-2.
3. Hyung-Min K, Bong Su K, Byung-Woo Y. Stroke as the first manifestation of concealed cancer. Journal of the Neurological Sciences 258 (2007) 8083.
4. Lisa R. Rogers, DO. Management of Stroke in Cancer. Current Oncology Reports 2008, 10:7277.
5. Lisa R. Rogers, DO. Cerebrovascular complications in cancer patients. Neurol Clin N Am 21 (2003) 167192.
6. Oberndorfer S. Nussgruber V. Berger O. Lahrmann H. Grisold W. Stroke in cancer patients: a risk factor analysis. J Neurooncol (2009) 94:221226.
7. Teri Nguyen, MD, and Lisa M. DeAngelis, MD. Stroke in Cancer Patients. Current Neurology and Neuroscience Reports 2006, 6:187192.
8. Zhang Y-Y, Chan DKY, Cordato D, Shen Q, Sheng A-Z. Stroke risk factor, pattern and outcome in patients with cancer. Acta Neurol Scand 2006: 114: 378383.
9. Fabio Silvio Taccone, MD, Sandrine M. Jeangette, MD, and Serge A. Blecic, MD. First-Ever Stroke as Initial Presentation of Systemic Cancer. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. 17, No. 4, 2008: pp 169-174.
10. Makram Obeid, Christina Ulane and Steven Rosenfeld. Pearls & Oy-sters: Large vessel ischemic stroke secondary to glioblastoma multiforme. Neurology 2010;74;e50-e51.