Facundo Vergara, Diego Pinna

Rev HPC ; :

TOXICIDAD MEDULAR POR METOTREXATO A DOSIS BAJAS EN ADULTOS MAYORES

Facundo Vergara, Diego Pinna

INTRODUCCIÓN
El metotrexato(MTX) es una de las droga de primera elección para el tratamiento de la artritis reumatoidea(AR).
Sus efectos adversos(EA) han sido relacionados con el mal uso de la droga, su asociación con otros medicamentos y la presencia de insuficiencia renal, entre otros factores. No se ha logrado establecer claramente la edad avanzada como
predisponente para el desarrollo de EA.
La pancitopenia es una de las complicaciones más severas asociada al tratamiento con MTX, aunque de presentación poco frecuente.
Aquí se presenta un caso de pancitopenia asociada al uso de MTX en bajas dosis, en un adulto mayor con AR de diagnóstico reciente.

CASO CLÍNICO
Una paciente de 80 años con diagnóstico de AR seropositiva, 10 meses atrás, en tratamiento con MTX 10 mg semanales más ácido fólico 5mg. Consulta al hospital por hiporexia, epistaxis y hematuria macroscópica de 3 días de evolución. La paciente había suspendido el tratamiento por decisión propia y, reiniciado un mes antes de la internación, a iguales dosis.
Un mes atrás había presentado un traumatismo con fractura de cadera que requirió tratamiento quirúrgico. Por esta razón se encontraba recibiendo antiinflamatorios no esteroideos al momento de la internación.
Al examen físico se constata Tº 37º9, taquicardia sinusal, taquipnea, mucositis; epistaxis y hematomas subcutáneos en brazo y muslo derechos.
En estudios complementarios hematocrito de 23%, hemoglobina 7.4 mg/dl, recuento de plaquetas 3.000 por ml, recuento de glóbulos blancos 1.630 por ml con 28% de segmentados (presentaba hemograma previo de dos meses
atrás dentro de parámetros normales); Creatininemia de ingreso 0,22 mg/dl, urea 55 mg/dl; proteinograma electroforético con hipoalbuminemia y el resto de las fracciones normales, recuento de reticulocitos 0,05% con valor absoluto
de 2300 por ml; coombs negativa, haptoglobina normal.
Se interpretó el cuadro como neutropenia febril por lo que se decidió suspender el MTX e iniciar tratamiento antibiótico empírico con ceftazidima y amikacina, previa toma de varias muestras para cultivo. Además requirió transfusión de dos
unidades de glóbulos rojos.
Evaluada por el servicio de hematología se realiza biopsia de médula ósea, que informa ausencia de megacariocitos con hipoplasia moderada de la serie roja y granulocítica. Por lo que  se inició infusión de ácido folínico endovenoso. La aplasia se atribuyó al MTX.
La paciente comenzó a manifestar mejoría clínica y recuperación medular a los 5 días del ingreso. Iniciada la recuperación hematopoyética de manera espontánea se administraron 300 mcg de filgastrim (factor estimulante de colonias de granulocitos) por única vez. Luego de eso logró una rápida mejoría del recuento de neutrófilos.
Es dada de alta hospitalaria 13 días después de su ingreso con resolución del síndrome febril (completó diez días de tratamiento antibiótico en internación). Hemograma de egreso.
Hematocrito 26%; hemoglobina 8,6 mg/dl; recuento de plaquetas 487.000 por ml; recuento de glóbulos blancos 13.260 por ml con 76% de segmentados.

DISCUSIÓN
El MTX desde su descubrimiento para el tratamiento de la AR continua siendo una droga de primera elección dada su eficacia y perfil de seguridad sobre otras drogas modificadoras de la enfermedad (1,2).
Se le han atribuido efectos antiinflamatorios por distintas vías. Su baja capacidad de unión a proteínas del suero y gran distribución tisular justifican su acumulación y muchos de sus efectos adversos más severos. Es una droga de eliminación
renal, con escasa eliminación por diálisis (3) .
Entre sus principales efectos adversos se encuentran los gastrointestinales, mientras que la pancitopenia es una rara complicación con una tasa de incidencia a largo plazo de entre 0.96 y 1.24 %. Algo más frecuente, en cambio son las
citopenias aisladas (2,4,5). Muchos de sus efectos adversos pueden prevenirse con la administración conjunta de folato, separada 3,6 de la administración de MTX al menos 12hs. (3,6). En cuanto a la patogenia de su toxicidad medular se han implicado múltiples factores, incluyendo polimorfismos genéticos en nucleótidos aislados en el gen que codifica la proteína metilenotetrahidrofolato reductasa, enzima que participa en el metabolismo de las purinas y es uno de los blancos de acción del MTX (3).
Se han relacionado las dosis y formas de administración con la incidencia de efectos adversos . En una revisión sistematica de estudios randomizados, controlados se concluyó que es menor la toxicidad con el inicio del tratamiento a bajas 7 dosis de MTX y con aumento escalonado lento (7). Igualmente existen casos publicados de toxicidad medular aún con bajas dosis (8).
Es significativa la evidencia que vincula un aumento de la incidencia de estos efectos asociado al deterioro de la función renal (4-6, 9, 10).
También se han descripto asociaciones con otras drogras, fundamentalmente antiinflamatorios no esteroideos y la polimedicación (4, 6, 9, 11).
A pesar de la creencia de su mayor toxicidad en adultos mayores, esto no ha sido demostrado e incluso existe numerosa evidencia a favor de la seguridad del MTX en este grupo etario, sobre todo cuando es utilizado en bajas dosis (10, 12, 13).
Dada la severidad de la pancitopenia como complicación del tratamiento con metotrexato es importante que el médico esté alerta acerca de su posible aparición. Se sugieren controles de hemograma frecuentes asociados al inicio del tratamiento y aumentos de dosis (14).

BIBLIOGRAFÍA

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