Mariano R. Farías, Romina Bajinay, Micaela Leis, Martín Pérez, Marcelo Guagnini, Rodrigo Prado

Rev HPC ; :

MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA POSTRASPLANTE RENAL. CAUSA POCO FRECUENTE DE PÉRDIDA INJERTO RENAL

Mariano R. Farías (1), Romina Bajinay (1), Micaela Leis (1), Martín Pérez (1), Marcelo Guagnini (2), Rodrigo Prado (1)

(1) Servicio de Nefrología del Hospital Privado de Comunidad.
(2) Serviciode Patología del Hospital Privado de Comunidad.
Córdoba 4545. (B7602CBM).Mar delPlata. Argentina.

Palabras clave :Microangiopatía trombótica, Trasplante renal, síndrome urémico hemolítico atípico (aSHU), Complemento, NCI.

INTRODUCCIÓN
La Microangiopatía Tromobótica es una entidad histopatológica caracterizada por lesiones glomerulares, arteriolares o interlobulares que consta de lesiones parcheadas, con proliferación intimal, engrosamiento, necrosis de pared y trombos intracapilares.
Las microangiopatías, trombóticas según prevalezcan las lesiones a nivel cerebral o renal son denominadas Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT) y Síndrome

Urémico Hemolítico (SHU) respectivamente . (1)
El Síndrome Urémico Hemolítico (SHU) típico que representa el 90% de los casos es causado por los siguientes agentes infecciosos: la E.Coli 0:157 productora de Shiga-Toxinas y el estreptococo neumonía. Habitualmente no recurren después del trasplante. El 10% restante en casos juveniles y en la mayoría de los adultos se debe a un SHU atípico (aSHU) el cual presenta mayor mortalidad (25% en un episodio agudo) y un riesgo del 50 % de progresión a insuficiencia renal crónica terminal. (2)
El SHU puede ser clasificado como variante familiar (recurrente) o variante esporádica.
La forma recurrente recae en el 80-100 % de los casos después del trasplante y están asociados a mutaciones que regulan la vía alterna del complemento.
De manera opuesta estas mutaciones aparecen en solo el 30 %de los SHU ocurridos de novo después del trasplante.
Esta última puede ser gatillada por trasplantes, neoplasias, infecciones, LES, anticardiolipina, embarazo, HIV y drogas inmunosupresoras. De todos modos en más de la mitad de los casos son idiopáticas.
Es una complicación poco frecuentes en trasplantes renales; esta puede desarrollarse como recurrente o de novo . (2-3)
Los factores de riesgo para desarrollarla serian donante marginales (edad mayor 60 o mayor 55 con antecedentes cardiovasculares, creatinina preablación mayor 1,5 mg/dl y tiempos isquemia fría prolongados), inmunosupresores (Inhibidores de calcineurina), BK Polyoma Virus, CMV, Parvovirus B 19, HCV, Anticuerpos anticardiolipinas, hipertensión no controlada, y Neoplasias. (4)
La Microangiopatía trombótica (MAT) recurrente es propia de aquellos individuos que sufrieron SHU.
Cabe destacar que las lesiones histológicas antes descriptas se pueden observar en el contexto de rechazo humoral el injerto que es el principal diagnóstico diferencial.
En una cohorte de 15870 pacientes con trasplante renal de USRDS (United States Renal Data System) entre 1998 y 2000 se observó una prevalencia del 0.8% (así

también Reynold et al), otros estudios informan un rango de4%a14%.  (4)
La patogenia es aun pobremente comprendida, se presume que se debe a una lesión endotelial causada por isquemia reperfusión, virus o inmunosupresores. El aSHU está estrechamente relacionado con una activación anormal de la vía alternativa del complemento. El complemento es parte innata del sistema inmune, se activa por tres vías: la clásica, la alternativa y la vía de las lectinas. En las tres la C3 convertasa activa el C3 causando una cascada de acciones.
El Factor H (CFH), factor I (CFI), la proteína cofactor de membrana (MCP), y la trombomodulina (THDB) regulan dicha vía manteniendo inactivo el C3b y disociando el C3 y C5 convertasas.
Se han podido establecer en 50-60% de aSHU una anormalidad genética del complemento; en el 40-50% se deben a mutaciones de genes que codifican proteínas reguladoras: CFH 30%, CFI 4-10%,MCP10-15%,THBD5% . (9)
Usualmente MAT (aSHU) de novo ocurre en postrasplante inmediato pero se ha observado luego de 6 años. La clínica es variable, algunos pacientes muestran el cuadro sistémico completo mientras otros solo evidencian degradación funcional del injerto asociada a hipertensión de difícil manejo.
Histológicamente se caracteriza por afección glomerular y arteriolar (arteriolas preglomerular e interlobulares, no así interlobares). Inicialmente hay depósitos de fibrina subendoteliales seguidos de proliferación intimal, estenosis de las luces y trombosis. En casos de afectación exclusiva renal es muy difícil el diagnóstico diferencial con rechazo humoral, inclusive con biopsia renal . (10)
El pronóstico es menos severo en la de novo que en la recurrente.
El tratamiento consiste en retirar la inmunosupresión siendo complejo en pacientes con trasplante reciente por el riesgo de rechazo agudo que esto conlleva, por lo que se postula como alternativa el switch inmunosupresor. La adición de Plasmaféresis mejora el pronóstico (Mor et al, Karthikeyan et al 2003).
En los casos en que se adjudica a infecciones virales se recomienda el tratamiento agresivo con terapias antivirales. La reincorporación de la posible droga que produjo microangiopatía podría realizarse en forma alejada con extrema precaución. (4-6)

CASOCLÍNICO
Paciente de 62 años con antecedentes de Insuficiencia Renal Terminal secundaria a nefrectomía bilateral por Litiasis (Coraliformes) asociada a infecciones recurrentes, en hemodiálisis trisemanal desde 2007.
Ingresa en operativo de trasplante renal en Agosto de 2012.
Donante Marginal (>55, HTA), histocompatibilidad cuatro missmatch, con serologías paraCMV,Toxoplasmosis y VDRL positivas.
Se realiza el implante del riñón en fosa ilíaca izquierda con tiempo isquemia fría de 30 hs 12 minutos.
Como inducción inmunosupresora se indicó Timoglobulinas (21 ampollas acumuladas), Metilprednisolona en bolo de 500 mg,Tacrolimus 0,15 mg/kg, y Micofenolato Mofetil.
Presento retardo función del injerto con necesidad de terapia de sustitución renal, por lo cual se realizó punción biopsia renal guiada por ecografía, que evidencio lesiones vinculables con Microangiopatía Trombótica correspondientes a categoría 6 de Banff.

Figura 1. Tinción hematoxilina-eosina: A nivel glomerular se observan capilares ocluidos por material fibrino-hemático correspondiente a trombosis.

Figura 2. Tinción tricrómica: resalta material fibrino-hemático. También se observa disminucióndecélulasmesangiales (mesangiolisis).

Realizamos Switch inmunosupresor a ciclosporina y plasmaféresis con recambio de plasma fresco en total 7 sesiones.
Evoluciona favorablemente por lo que se decide externación a los 46 días postrasplante.
Sufre reiteradas internaciones por infecciones urinarias y escasa adherencia al tratamiento.
Decidimos nuevo cambio de inmunosupresión a Sirolimus evitando inhibidores de calcineurinas por degradación función renal, con biopsia renal previa sin estigmas de rechazo.
La consecuente respuesta no fue la esperada, presentando insuficiencia renal aguda en contexto de diarrea. Dada la gran labilidad renal, mala compliance al tratamiento sumados a los efectos adversos del sirolimus (trastornos gastrointestinales y perpetuación de la necrosis tubular aguda por su efecto antiproliferativo),
se retornó como inmunosupresión de mantenimiento a tacrolimus en dosis crecientes, con objetivos de niveles en sangre menores a los correspondientes para el tiempo del trasplante (se fijó como dosaje óptimo niveles entre 4 a 6 ng/ml) . (11)
Actualmente se encuentra estable, con filtrados glomerulares de 40 ml/min.

DISCUSIÓN
Es Importante descartar MAT como causa de disfunción injerto inicial, sobre todo en nuestro hospital donde los tiempos de isquemia fría en los donantes cadavéricos son prolongados, lo cual acentúa la injuria por isquemia-reperfusión.
La realización de biopsia dentro de la primera semana posterior al trasplante con retraso de la función renal es fundamental para adecuar terapéutica y evitar perdida del injerto. En este caso el cambio de inmunosupresión y la plasmaféresis con recambio de plasma fresco mejoro el pronóstico del paciente y
sobrevida del injerto a mediano plazo. Destacamos que la causa más probable del desarrollo de una MAT en nuestra paciente estuvo relacionada con lesiones
de isquemia reperfusión asociada a toxicidad por anticalcineurínicos. La rápida respuesta ante el cambio de inmunosupresión y la realización de plasmaféresis nos descarta la necesidad de realizar investigaciones de laboratorio más complejas: Niveles de Factores del Complemento (CFB C3, CFH, CFI,) Genotipo
(CFB C3, CFH, CFI, MCP, THBD), Screening para Acs anti-CFH.,MCPexpresión en leucocitos periféricos.
En nuestra paciente se pudo reintroducir con cuidado la medicación que supuestamente desencadenó la MAT como está descripto en la literatura.

BIBLIOGRAFÍA

1. Ponticelli C, Giovanni G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation. Transpl Int.2006Oct;19:789-94.

2. Ruggenetti P. Post Transplant Hemolytic Uremic Syndrome. Kidney Int.2002Sep;62(3):1093-104.

3. Ponticelli C. De novo thrombotic microangiopathy. An underrated complication of renaltransplantation. Clin Nephrol 2007 Jun; 67:335-40.Review.

4. Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation.AmJ transplant 2010:10; 1517-1523.

5. Reynolds JC, Agodoa LY, Yuan CM, Abbott KC.Thrombotic microangiopathy after renal transplantation in the US. AMJ Kidney 2003; 42:1058-68.

6. Delvaeye M, Devriese N et al. Mutation in thrombomulin in hemolytic#uremic syndrome.NEngl JMedicine 2009; 361:345-357.

7. Remuzzi G, Rugenetti P, Bertani T. Thrombotic microangiopathy in renal pathology with clinical and functional correlations, edited by
Tisher, Brenner,Philadelphia, Lippincott 1994.1154-1184.

8. Zarifian A, Meleg-Smith S, O"DonovanR, et al.Cyclosporine associated thrombotic microangiopaty in renal allografts. Kidney Int 1999; 55:2457-66O.

9. Oyen O, Strøm EH, Midtvedt K, Bentdal O, Hartmann A, Bergan S, Pfeffer P, Brekke IB. Calcineurin inhibitor-free immunosuppression in renal allograft recipients with thrombotic microangiopathy/hemolytic uremic syndrome.AmJTransplant.2006Feb;6(2):412-8.

10. Vanji, Raviprassenna, Vena Shah, Edgard Vera and KKVenkat. 31 Outcome of plasma exchange in MAT after renal transplantation. Ameri journal of transplantation 2003; 3:1289-1294.

11. Pham PTT, Peng A, and Wilkinson H et al. Cyclosporine and tacrolimus associated with AThrombotic microangiopathy. A J Kidney disease.36:566-560.1999