Marcos Ariel Flores; Mariano Alejandro Barretto

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Autores: Marcos Ariel Flores ; Mariano Alejandro Barretto

RESUMEN

Los carcinomas de células pequeñas vesicales representan el 0.5-1% de todos los tumores vesicales malignos (1). El primer caso de carcinoma microcítico de vejiga fue publicado por Cramer et al (2). en el año 1981. La edad de presentación es entre los 60 y 80 años (3). El pronóstico en el carcinoma microcítico de vejiga es pobre, pero éste es mejor que en el caso de los carcinomas microcíticos de próstata y pulmón (4,6). La presentación como enfermedad metastásica confiere una menor sobrevida. No hay un tratamiento estándar
5 para éste tipo de tumores . Se cuenta con una pobre evidencia científica y los tratamientos surgen a partir de reporte de casos, revisiones retrospectivas y como extrapolación del tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas. La quimioterapia basada en platino fue la única medida terapéutica que mejoró la sobrevida de ésta patología (6) . La Quimioterapia combinada con radioterapia mostró sobrevida global a 2 años de 70% y 44% a 5 años. La sobrevida global media fue de 41 meses con rango variable 7 entre 18.5 y 76 meses .
Palabras clave: Vejiga-microcítico-carcinoma de células pequeñas

INTRODUCCION

Los tumores de células pequeñas extra-pulmonares son neoplasias sumamente infrecuentes y sólo representan entre el 0.1 y el 0.4% de todos los tumores. Los tumores microcíticos de vejiga representan entre el 0.5-1% de todos
1 los tumores vesicales (1). Tienen una sobrevida a 5 años de aproximadamente 8% reportada en la literatura para los pacientes con enfermedad limitada a la pelvis sin mediar tratamiento alguno (7). La Quimioterapia combinada con radioterapia mostró sobrevida global a 2 años de 70% y 44% a 5 años. Se caracteriza por ser un tumor de crecimiento rápido y quimio-sensible. Los mejores resultados en cuanto a tasas de respuesta y sobrevida global se alcanzaron al combinar el tratamiento local y el tratamiento sistémico (7).
Se presenta un caso de carcinoma microcítico de vejiga y se realiza una revisión de la literatura.

CASO CLÍNICO

Paciente de 82 años con antecedentes personales de hipertensión arterial, tabaquista severo, dislipidemia, diverticulosis colónica. Como antecedentes oncológicos de relevancia presentaba: adenocarcinoma de colon estadio II, para el cual realizó tratamiento quirúrgico y posteriores controles, 7 años previos a la consulta actual y adenocarcinoma de próstata Gleason 6 (3+3) para el cual realizó tratamiento de radioterapia definitiva. El paciente comenzó en diciembre de 2013 con cuadro de hematuria alternante que se autolimitaba.
Frente al estudio de dicho síntoma se solicitó ecografía abdominal que evidenció pólipo vesical de aspecto papilar de 1.21 X 1.52 X 2.25 cm. Se realizó resección transuretral (RTU) y la anatomía patológica informó: Carcinoma indiferenciado de células pequeñas con diferenciación neuroendócrina con invasión de corion y capa muscular, pT2 alto grado. El perfil inmunohistoquímico fue: Citoqueratina AE1-AE3: Positiva focal en algunas células de tipo puntiforme, Sinaptofisina: Positiva con moderada intensidad, Cromogranina: Negativa.
Se realizaron tomografías de estadificación que evidenciaron: engrosamiento de pared lateral izquierda de la vejiga sin evidencia de enfermedad a distancia (Figura 1).

Debido al antecedente de cáncer de próstata con radioterapia local a dosis plenas, se descartó la posibilidad de un nuevo tratamiento radiante. Se acordó realizar tratamiento de quimioterapia con esquema: Carboplatino AUC 5 día 1 + Etopósido 80 mg/m2 día 1 a 3 cada 21 días por 4 ciclos.
Cumplió 3 ciclos de tratamiento y no pudo realizar último ciclo por presencia de Infección urinaria por E. Coli BLEE (cepa productora de Betalactamasas de espectro extendido) que requirió antibióticoterapia prolongada. Finalizó el tratamiento en Junio de 2014 y los estudios de valoración no mostraron signos de enfermedad.
Cuatro meses después consultó por cuadro de dolor abdominal en FII (Fosa ilíaca izquierda) acompañado de astenia, hiporexia, agregando hematuria en las últimas horas previas a la consulta. Al examen físico presentaba
masa palpable y dolorosa a nivel supra-púbica.
Se solicitaron tomografías donde se evidenciaba tumoración vesical en cara lateral izquierda que generaba hidronefrosis izquierda, adenopatías retroperitoneales (Figura 2).

Se realizó nefrostomía izquierda paliativa.
Durante internación presentó deterioro progresivo de su estado general. Se consensuó con el paciente y con sus familiares realizar sólo tratamiento sintomático. El paciente falleció a los diez días de internación.

DISCUSIÓN

Al referirnos al carcinoma micricítico de vejiga, se cuenta con pobre evidencia científica y los tratamientos surgen a partir de reporte de casos, revisiones retrospectivas y como extrapolación del tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas.
Los carcinomas de células pequeñas representan el 15% de los tumores broncogénicos siendo diagnosticados en los Estado Unidos en 2015 221.200 casos nuevos con tasas de mortalidad de hasta el 71%. Son tumores muy agresivos con alta incidencia de metástasis al momento del diagnóstico (70%) [8]. Fuera del pulmón, los carcinomas microcíticos pueden localizarse en piel, cavidad nasal, senos paranasales, laringe-tráquea, timo, glándulas parótidas y salivales, tracto gastrointestinal y genitourinario; siendo la vejiga y la próstata los lugares más frecuentes de ésta última localización.
Los tumores de vejiga que no se originan en las células transicionales representan el 15% de los tumores vesicales.
Entre estas variantes se encuentran: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinomas indiferenciados y carcinomas neuroendocrinos (1). El carcinoma de células pequeñas vesical representa el 0.5-1% de todos los tumores vesicales malignos. El primer caso de carcinoma microcítico de vejiga fue publicado por Cramer et al. en el año 1981. La edad de presentación es entre los 60 y 80 años con una edad media de 65 años (1,2,9) aunque también se han descrito casos de pacientes más jóvenes (45 años). La relación varón-mujer es de 3:1 pudiendo llegar en algunas series a 5:1 .
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: hematuria, disuria y aumento de frecuencia miccional. Otro síntoma menos frecuente es el dolor en flanco producido por hidronefrosis o por infiltración local.
Tienen alta asociación con síndromes paraneoplásicos: Síndrome de Eaton-Lambert, neuropatía periférica, Miastenia Gravis, encefalopatía límbica, SIHAD, hipercalcemia, síndrome de Cushing (9-15).
La mayoría de los casos revisados se presentaron como tumores planos con compromiso profundo (pT3) siendo frecuentemente diagnosticados en estadios avanzados ya sea localmente (estadios III) o con metástasis a distancia (estadios IV) (17). Para su estadificación se emplea el TNM. Los sitios metastásicos habituales para ésta histología son: ganglios regionales, metástasis hepáticas y pulmonares (6,9,10).
Con respecto al origen histológico de éste tipo de tumores, se considera que se originan de células que no pertenecen a la mucosa normal de la vejiga, pero que están presentes en vejigas con cambios metaplásicos. Se proponen distintos orígenes: 1) Células tipo Kultschitzky, 2) células madre pluripotenciales (1) y por último, algunos autores consideran un posible origen en: 3) metaplasia de otros tumores de alto grado (tumores acompañados por varios patrones histológicos, 25-75% de los casos de carcinoma vesical de células pequeñas se asocian a focos aislados de carcinoma transicional). En una revisión de López e col. (11) se pudieron identificar distintas variables como por ejemplo: 4 casos “oat cell”, 1 caso “intermedio” y 1 caso “variante oat cell/ intermedio”.
Los cambios displásicos en el urotelio adyacente fueron observados en un caso.
Son tumores formados por células con alto índice mitótico, bajo grado de diferenciación (16) y presentan mucha necrosis tumoral. La disposición celular es en nidos o hileras. Tienen gránulos secretores que se creen son responsables de los síndromes paraneoplásicos de tipo hipercalcemia, Cushing o neuropatías sensoriales (1,11).
El diagnostico diferencial de este tipo de tumores lo constituyen los carcinomas de células transicionales de vejiga y los linfomas. Éstos últimos se presentan como un conjunto de células pequeñas con cromatina menos hipercromática y con menor pleomorfismo nuclear que los tumores de células pequeñas, menor espiculación nuclear y menor tendencia a invasión vascular (5).
Hay descritas anomalías genéticas asociadas al carcinoma vesical de células pequeñas como: la deleción del brazo corto de los cromosomas 10, 4,5 y 13; la ganancia de DNA en los cromosomas 8q, 5p, 6p, 20q. Algunas de ellas también coinciden con anomalías encontradas en los carcinomas de células transicionales (1).
La inmunohistoquímica de éste tipo de tumores es característica y forma parte fundamental para el diagnóstico del mismo. La literatura sugiere realizar determinación de Cito-queratina AE1-AE3 y Cam 5.2, antígeno de membrana
epitelial, Enolasa neurono específica, Cromogranina, Sinapto-fisina, ACTH, Calcitonina y Antígeno prostático específico, en todas las muestras analizadas (11).
No existe un tratamiento estándar para este tipo de tumores, siendo el tratamiento óptimo aún incierto y teniendo un mejor pronóstico los pacientes que se encuentran en condiciones de realizarlo y de cumplirlo íntegramente. El mismo está basado en la quimioterapia en base a platino y el tratamiento quirúrgico en casos seleccionados . En enfermedad músculo invasiva (T2-3) sin afectación ganglionar (N0) se opta por la cistectomía radical como tratamiento inicial, igual que en el carcinoma transicional, aunque en la serie de 12 Cheng et al . en una revisión del año 2004 de 64 pacientes con carcinoma microcítico de vejiga no observó diferencias significativas en supervivencia libre de enfermedad entre los que recibieron cistectomía radical de los que no la recibieron con tasas de sobrevida a los 12 meses, 18 meses, 3 años y 5 años de 56%, 41%, 23% y 16% respectivamente.
Aquellos pacientes con márgenes inadecuados podrían tener mejores resultados con radioterapia adyuvante.
La alta tasa de recaída tras tratamientos locales sugiere que se trata de una enfermedad sistémica, igual que ocurre en el cáncer microcítico de pulmón, y que el tratamiento de quimioterapia adyuvante podría aportar mejoras en el curso de la enfermedad.
En la literatura se cuenta con dos revisiones que muestran mejoría de la supervivencia en los que pacientes que fueron tratados con quimioterapia adyuvante (6,10). La Quimioterapia combinada con radioterapia mostró sobrevida global (OS) a 2 años de 70% y 44% a 5 años. La OS media fue de 41 meses con rango variable entre 18.5 y 76 meses (7). Cheng el al (12) encontró una OS media de 66% en los que recibieron quimioterapia adyuvante frente al 45% de los que no. La incidencia de segundas neoplasias de vejiga de tipo transicional fue de 60% a 2 años (7).
También se ha empleado la quimioterapia pre-operatoria.
Investigadores del M.D. Anderson reportaron una alta tasa de respuestas completas patológicas, sobre todo en los pacientes que recibieron Cisplatino-Etopósido (10 casos/12 casos) en comparación con metotrexato, vincristina, doxorubicina y cisplatino (MVAC) (3 casos/9 casos), y una supervivencia libre de enfermedad a los 5 años del 36% en el grupo de cistectomía sólo y del 78% en el grupo de quimioterapia neo-adyuvante (14).
En caso de recurrencia se puede opta por cistectomía de salvataje. Debido a la alta tasa de recurrencia observada, la quimioterapia adyuvante debe ser contemplada en todos los pacientes sometidos a una cistectomía radical. En los pacientes con enfermedad localmente avanzada se debe contemplar la quimioterapia de inducción seguida de cirugía, en caso de ser resecable, o de quimioradioterapia concurrente definitiva (5). Oblon et al (13). reportaron una mediana de supervivencia libre de recurrencia de 4,5 años tras quimioradioterapia.
En un estudio de Vancouver evaluaron 10 pacientes con tumores T3-4N0 tratados con quimioradioterapia, con una tasa de respuestas completas del 90%, supervivencia libre de enfermedad a 2 años del 70% y a 5 años del 44% (7,9).
En el momento de indicar el esquema de quimioterapia a utilizar, algunos autores como Haba Rodríguez y col. (16) sugieren que resulta de interés saber si estamos ante una forma histopatológica clásica pura o una variante combinada.
Proponen diferentes esquemas: cisplatino; metotrexato y vinblastina; cisplatino y etopósido; o metotrexato, vincristina, doxorubicina y cisplatino; los cuales deberán utilizarse según nos encontremos ante formas puras o formas combinadas.
La radioterapia utilizada con la finalidad de controlar la diseminación locorregional ganglionar a dosis que oscilan en 3.000-6.000 cGy tiene igualmente un efecto en el incremento del tiempo libre de progresión (13,16,18-20). La secuencia de tratamientos empleados es con mayor frecuencia, primero, la cirugía (cistectomía radical), seguida de adyuvancia con quimio y radioterapia.
El curso de la enfermedad en la vejiga es menos agresiva que en el pulmón con una sobrevida media de 10.5 meses, con 7 y 13 meses para próstata y vejiga respectivamente. El pronóstico en el carcinoma microcítico de vejiga es pobre, pero éste es mejor que en el caso de los carcinomas microcíticos de próstata.

CONCLUSIÓN

Los carcinomas microcíticos de vejiga forman parte de un grupo de tumores con un alto índice de proliferación celular, alta capacidad metastásica y pobre pronóstico. Su edad de incidencia y manifestaciones clínicas son similares a la de los carcinomas de células transicionales. A diferencia de éste último, no se conoce asociación con hábito tabáquico o exposición ambiental. Presentan cierto grado de quimiosensibilidad por lo que el tratamiento combinado representa la mejor opción terapéutica pudiendo ser combinada con radioterapia o cirugía en casos seleccionados. Presentan una sobrevida global media de 41 meses.

Se realizó un aporte de un nuevo caso a la literatura médica sobre ésta patología tan infrecuente y se realizó una revisión de la literatura.

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