ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL DE MECANISMO AUTOINMUNE. REVISIÓN, CLASIFICACIÓN Y CONCEPTOS EMERGENTES

Florencia Vivero (1), Federico Campins (2)

(1) Servicio de Clínica Medica, Unidad de Enfermedades Autoinmunes. (2) Servicio de Neumonología. Hospital Privado de Comunidad, Córdoba 4545. (B7602CBM) Mar del Plata, Argentina.

Rev HPC 2018; 20: 05-13


INTRODUCCIÓN

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por inflamación y/o fibrosis difusa del parénquima pulmonar con manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales compartidas.

Las posibles etiologías son diversas, pudiendo ser causadas por factores ambientales como polvos inorgánicos, reacciones de hipersensibilidad a drogas y sustancias orgánicas, enfermedades autoinmunes o idiopáticas (1,2) .
En la fisiopatología de la injuria del parénquima pulmonar puede predominar un mecanismo fibrótico no inflamatorio, como es el caso de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), o bien, predominar mecanismos autoinflamatorios/autoinmunes como las EPID asociadas a enfermedades del tejido conectivo (EPID-ETC) (3) . Si bien, muchos pacientes tienen una ETC establecida y reconocida al momento en que la EPID es detectada, hasta en un 25% de los casos, hay rasgos clínicos y/o serológicos que sugieren un proceso autoinmune subyacente, pero que no son suficientes para cumplir con los criterios de clasificación definidos para una determinada ETC. Los pacientes en este escenario han sido designados por varios autores con el rótulo de ETC-indiferenciada, ETC pulmón dominante y EPID con fenómenos autoinmunes (4,5). Tras los diversos términos propuestos para designar estos casos, recientemente la Sociedad Respiratoria Europea y la Sociedad Americana de Tórax (ERS/ATS), han consensuado el término: neumonía intersticial con hallazgos autoinmunes (interstitial pneumonia with autoinmune features – IPAF) y han definido criterios de clasificación para agrupar estos pacientes (tabla 1) (6).

 

 

Otro grupo de EPIDs, con posible mecanismo autoinmune, son los pacientes portadores de anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (EPID- ANCA+) que no presentan manifestaciones clínicas sistémicas de vasculitis al momento del diagnóstico de la enfermedad pulmonar. Varios autores han postulado que
la inflamación del intersticio pulmonar podría ser la forma de comienzo de vasculitis sistémicas de pequeños vasos asociadas a ANCA (VAA), principalmente poliangeítis microscópica (PAM) (7,8).
Las tres situaciones descriptas anteriormente; EPID-ETC, IPAF y EPID-ANCA+ son de probable mecanismo inflamatorio inmunológico. En los últimos años, con el advenimiento de nuevos fármacos, es imprescindible comprender y definir el mecanismo fisiopatológico subyacente en cada caso de EPID, a fin de aplicar, de modo oportuno, tratamiento inmunosupresor o antifibrótico según corresponda. Los consensos actuales recomiendan la evaluación interdisciplinaria de forma sistemática en todos los pacientes, siendo considerada actualmente el gold standard del diagnóstico de estas enfermedades (4,5,9-12).

 

ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS INMUNOLÓGICOS DE LAS ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES

 

Numerosas citoquinas y células inflamatorias que infiltran el parénquima pulmonar intervienen en la patogenia de las Enfermedades Pulmonares Intersticiales de causa Autoinmune (EPID-AI). La cadena de eventos inmunológicos que conducen al proceso final de fibrosis, no está completamente dilucidada y varía entre las diferentes enfermedades autoinmunes e incluso entre cada individuo.

Clásicamente, la artritis reumatoidea (AR) es una de las ETC asociada a EPID más estudiada. A diferencia de otras manifestaciones extra-articulares sistémicas de la AR, el daño en el parénquima pulmonar ocurre por citrulinización directa de péptidos y proteínas.

El tabaco es un factor potenciador de este proceso a través de la estimulación de la actividad enzimática peptidil-arginina deaminasa. Adicionalmente, promueve el reclutamiento y activación de macrófagos alveolares y células T CD8+ en el parénquima pulmonar, por lo tanto, es considerado un factor de riesgo para el llamado “pulmón de AR” (7,10) . Algunas drogas modificadoras de la AR, como metotrexato (MTX), leflunomide (LEF) y antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-TNF), podrían contribuir a la ocurrencia de la EPID a través de un fenómeno conocido como “transición epitelial-mesenquimatosa”. Este fenómeno consiste en un cambio en el fenotipo de las células epiteliales alveolares a miofibroblastos y se puede desencadenar ante cualquier tipo de injuria alveolar, tóxica o inflamatoria. Otro mecanismo propuesto para los anti-TNF es una alteración en el equilibrio entre citoquinas. La disminución de TNF-alfa induciría de manera indirecta la sobre-expresión de TGF-B; promoviendo el depósito de colágeno y un estado pro-fibrótico (7, 8).

En el intersticio pulmonar de los pacientes con esclerosis sistémica (ES), se hallan linfocitos T CD4 con perfil secretorio th2 que producen IL-4, IL-13, PDGF-β y TGF-B. Estas citoquinas estimulan la proliferación de fibroblastos, la síntesis de colágeno y el aumento de la matriz extracelular, con engrosamiento consecuente de la barrera hemato-alveolar, menor difusión de O2 y menor distensibilidad pulmonar (13,14).
El reflujo gastro-esofágico podría contribuir a la injuria alveolar a través de micro-aspiraciones, acelerando la evolución, lo cual debe tenerse en cuenta a los fines terapeúticos (13,15).

En las miopatias inflamatorias idiopáticas (MII), el desenlace es similar pero por diferente via inmunológica. Hay predominio de células T CD4 perfil Th1, producción de IFN-γ, activación de macrófagos alveolares y linfocitos T CD8+ con estimulación final de miofibroblastos y depósito de colágeno (16,17) .
En las EPID-ANCA+ se postula un proceso de vasculitis subclínica en el espacio intersticial que, en lugar de manifestarse como la clásica hemorragia pulmonar, sería de lenta evolución pero suficiente para desencadenar un proceso inflamatorio que culmine en la producción de TGF-B y la proliferación de fibroblastos (18).

A diferencia del mecanismo de fibrosis de la FPI, en todas las EPID-AI hay un período inicial de inflamación inmunomediada, potencialmente reversible con tratamiento inmunosupresor oportuno. La FPI, en cambio, es el resultado de un mecanismo aberrante de cicatrización con excesiva producción de matriz extracelular, en respuesta a injuria epitelial alveolar prolongada, en un contexto de predisposición genética y edad avanzada (8,19).

 

CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS E HISTOPATOLÓGICAS DE LAS EPIDS

 

La tomografía computada de alta resolución (TCAR) tiene un rol fundamental en la evaluación de la extensión y el patrón de compromiso del parénquima pulmonar. Se distinguen diversos patrones morfológicos de EPID, cada uno con características imagenológicas distintivas asociadas a determinados patrones histopatológicos y ETCs (tabla 1) (20). Actualmente, con el advenimiento de la TCAR de cortes finos, la biopsia pulmonar no es necesaria en la mayoría de los casos para confirmar el diagnóstico histopatológico, mientras el patrón de daño pulmonar sea claramente distinguible (10, 13,17,21,22) .

El patrón de neumonía intersticial no específica (NINE) es el más frecuente en las EPID-AI. Desde el punto de vista anátomo-patológico muestra una “homogeneidad temporal y geográfica”, es decir, el compromiso suele ser simétrico y las áreas comprometidas tienen similar estadio evolutivo. Se caracteriza por, infiltrado inflamatorio intersticial linfoplasmocitario con moderado depósito de colágeno y preservación de la arquitectura del parénquima pulmonar.

Los hallazgos en la TC muestran opacidades en “vidrio esmerilado” con modesto engrosamiento de septos y patrón reticular fino, preferentemente, en los lóbulos inferiores con una distribución peribroncovascular que preserva el espacio subpleural. Cuanto más importante es el patrón reticular, se denomina NINE fibrosante y, cuanto menor sea; NINE celular.

En el patrón NINE fibrosante se estima que el daño parenquimatoso tiene mayor tiempo de evolución, hay mayor depósito de colágeno y la respuesta al tratamiento es menor, empeorando el pronóstico con respecto al patrón de NINE celular (Figura 1) (17,22).

 

 

El patrón de neumonía intersticial usual (NIU) es predominantemente fibrótico con depósito heterogéneo de colágeno y destrucción de la arquitectura pulmonar, focos fibroblásticos y moderado infiltrado inflamatorio. Las zonas comprometidas se distribuyen en focos con distintos estadios evolutivos que alternan con áreas de parénquima pulmonar normal.

Esta “heterogenicidad temporal” es característica de la NIU y la diferencia de la NINE. En la TC se traduce en imágenes asimétricas, en “panal de abejas” basal y periférico, engrosamiento difuso de los septos y bronquiectasias por tracción (Figura 2) (1,17,22).

La neumonía organizada (NO) se caracteriza por focos de tejido de granulación en alvéolos y vía aérea que, puede ocasionar obstrucción de la pequeña vía aérea (bronquiolitis obliterante). En las imágenes se observan focos parcheados de consolidación broncocéntricos.

En algunos casos se observa superposición NINE-NO, hallazgo frecuente en las miopatías inflamatorias idiopáticas (Figura 3) (17,22).

 

 

El patrón de neumonía intersticial linfoidea (NIL) se caracteriza por focos en vidrio esmerilado, quistes múltiples de paredes delgadas peribroncovasculares y opacidades reticulares. Es característico del Síndrome de Sjögren (Ssj), siempre debiendo descartarse enfermedad por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (9, 22).

El daño alveolar difuso (DAD) es el típico de las EPID de curso agudo, como la Neumonía Intersticial Aguda (NIA), la neumonitis lúpica y las exacerbaciones agudas de la FPI. En los últimos años, también se ha asociado a las exacerbaciones agudas de otras EPID de curso crónico. Es el patrón con más rápida evolución y peor pronóstico a corto plazo, con una mortalidad cercana al 50%. En las necropsias se observa inflamación intersticial difusa, edema y producción de membranas hialinas en la primera fase exudativa. En la TCAR se presenta como opacidades en vidrio esmerilado y áreas de consolidación. En una segunda fase progresa a fibrosis organizativa con proliferación de neumonocitos tipo II y macrófagos alveolares. En la TCAR, agrega bronquiectasias por tracción y distorsión de la arquitectura (17,22).

El patrón tomográfico de NIU no es un patrón típico o altamente sospechoso de autoinmunidad. Se asocia a pocas entidades autoinmunes, principalmente AR, EPID-ANCA + y, en menor frecuencia, ES (7,9). En estos casos tiene mejor pronóstico que cuando está vinculada a la FPI. Histológicamente se han demostrado variaciones en el patrón de NIU entre los dos grupos, con un menor grado de panalización y de focos fibroblásticos, y mayor tasa de centros germinales y de inflamación, en los pacientes con ETC respecto a los que presentan FPI.

Los patrones de NINE y NO son muy sugerentes de un mecanismo inflamatorio – inmunológico subyacente.
Su presencia obliga a considerar la posibilidad de enfermedad autoinmune y la evaluación multidisciplinaria es mandatoria. Evidentemente, la interpretación de un determinado patrón de EPID se debe realizar en el contexto de cada paciente. Por ejemplo, la presencia de un patrón NINE o NO en una mujer menor de 65 años es altamente sospechosa de autoinmunidad, sobre todo si se acompaña de manifestaciones clínicas y serológicas vinculadas a ETC. En cambio, un patrón de NIU en un hombre mayor de 70 años inclina el diagnóstico a favor de la FPI.

El grado de extensión de la EPID por TC también es un dato a considerar. Particularmente, en la ES, se considera enfermedad pulmonar extensa cuando las anormalidades son mayores al 20% del área del parénquima y, enfermedad limitada, cuando afectan menos del 10% (23,24).

 

FACTORES EPIDEMIOLÓGICOS Y EXPRESION CLÍNICA

 

En la mayoría de los casos, la EPID-AI tiene un curso subagudo-crónico, con un período asintomático de meses o años hasta el inicio de los síntomas.
A medida que el daño del parénquima pulmonar progresa, comienza a manifestarse como disnea de esfuerzo progresiva, tos seca y fatiga. En la auscultación pulmonar se detectan rales crepitantes velcros, en un primer momento bibasales y periféricos, y posteriormente, en campos medios y superiores cuanto más progrese la enfermedad.

En determinadas ocasiones, cuando el paciente tiene una ETC bien definida de base, la EPID es detectada en una TCAR en estadios preclínicos. Por ello, en toda EPID es esencial valorar el grado de impacto en las pruebas de función pulmonar para determinar si es clínicamente significativa y requiere alguna intervención terapeútica específica o un seguimiento estrecho (11) . Debe tenerse en cuenta que, muchas veces la severidad de la enfermedad pulmonar no tiene correlación clínica con otras manifestaciones extrapulmonares como, la gravedad de la miositis en las MII o el grado de esclerodermia en la ES (17, 24).

La AR es la ETC más frecuente, con una prevalencia del 0,5 -2 % en la población general. En dos tercios de los enfermos se hallan anormalidades en la TCAR y hasta un 40% presenta enfermedad pulmonar clínicamente significativa. El tabaquismo, la edad avanzada, el sexo masculino, títulos elevados de factor reumatoideo (FR) y anti-péptido citrulinado (CCP) son factores de riesgo para EPID (7). La EPID asociada a AR se caracteriza por su presentación multifacética; puede presentarse con diversos patrones y, a diferencia de otras ETC, el más frecuente es la NIU.
El cuadro puede desencadenarse o acentuarse por la neumotoxicidad de muchas drogas modificadoras como MTX, LEF, anti-TNF (7,9,24) . El tabaco es un factor de riesgo adicional e independiente, principalmente en patrón de NIU (7).

En la ES, hasta un 90 % de los pacientes presenta evidencia de enfermedad intersticial por TCAR y hasta un 25% tiene enfermedad pulmonar clínicamente significativa (9). En 3656 pacientes descriptos en el EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR), el 60% de los pacientes con anti-scl70
positivo tenían EPID significativa comparado con un 21% de los portadores de anti-centrómero positivo.

Otros predictores independientes para EPID fueron: etnia afroamericana, extensión del compromiso cutáneo por Score de Rodnan Modificado, creatinina sérica, nivel de creatininfosfatoquinasa y compromiso cardíaco (25).
Particularmente en la EPID asociada a MII, se describen tres formas de presentación clínica:

1) aguda y rápidamente progresiva, evolucionando a síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA) y patrón histopatológico de DAD, incluso en ausencia de miopatía activa (dermatomiositis
amiopática),

2) cuadro subagudo o crónico, con patrón de neumonía intersticial no específica (NINE) o neumonía organizada (NO) y buena respuesta a corticoides y,

3) curso crónico progresivo, correspondiente a NINE o NIU, con refractariedad a esteroides e inmunosupresores y de mal pronóstico. El derrame pleural y la EPID como manifestación paraneoplásica son infrecuentes (17).

En el SSj, el compromiso pulmonar afecta al 10-20% de los pacientes. Los patrones tomográficos/histopatológicos asociados son NINE, NIU, NO y característicamente, aunque de menor frecuencia, NIL 10. En esta patología debe tenerse en cuenta el riesgo de linfoma pulmonar y, ante factores predictores de alto riesgo como vasculitis cutánea, fiebre recurrente, hipocomplementemia C3 C4, niveles elevados de B2-microglobulina e hipergammaglobulinemia asociado a imágenes tomográficas no concluyentes, debe considerarse la biopsia pulmonar (10).

La EPID clínicamente significativa como manifestación pulmonar del lupus eritematoso sistémico (LES) es poco frecuente (5-10%) y, en general, asociada a otra ETC superpuesta (SSj o ES). Suele ser de lenta evolución. Los patrones asociados son NINE, NO y NIL. Otros cuadros pulmonares parenquimatosos del LES incluyen la hemorragia pulmonar y la neumonitis lúpica aguda, ambas de curso agudo y potencialmente fatales (26,27).

La EPID-ANCA+ se considera por varios autores como una manifestación subestimada de las VAA (26,27).
Se presenta más frecuentemente en varones mayores de 65 años, siendo el patrón más característico el de NIU, lo que plantea la confusión con la FPI. En un estudio retrospectivo se analizaron 264 con diagnóstico de FPI y medición periódica de ANCA, hallándose una prevalencia de 5% ANCA MPO+ al inicio y una conversión del 5% en 5 años. De los 35 pacientes ANCA+, 9 desarrollaron PAM. Los pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con corticoides, tuvieron menor mortalidad y menor desarrollo de vasculitis sistémica (32).

Las enfermedades autoinmunes sistémicas no sólo afectan al intersticio pulmonar de manera exclusiva.
Se denomina afección multi-compartimental al cuadro de EPID asociado al compromiso de otras estructuras. Entre estas manifestaciones se pueden mencionar el reflujo gastroesofágico de la ES, la disfagia y bronco-aspiración de las MII, xerotráquea, bronquiolitis y bronquiectasias del SSj y AR, broncoespasmo y nódulos pulmonares asociados a vasculitis ANCA+ y AR, derrame pleural, afección vascular con hipertensión pulmonar típico de ES, la miopatía diafragmática y de músculos respiratorios de las MII y el síndrome de pulmón encogido asociado al LES (9,10,25). Los primeros 5 años tras el diagnóstico de una ETC son críticos para el desarrollo de EPID y los pacientes deben ser estrechamente monitoreados durante dicho período (13,21).

Muchos pacientes con EPID tienen rasgos clínicos que sugieren un proceso autoinmune subyacente pero que no reúnen todos los elementos para definir una ETC. En el 2015, ERS/ATS consensuaron el término IPAF y sus criterios de clasificación basados en 3 dominios: manifestaciones clínicas específicas extrapulmonares, presencia de autoanticuerpos y factores pulmonares histopatológicos, de imágenes o compromiso multicompartimental (tabla 2) (6).

 

 

En el dominio serológico, se definieron detalladamente los valores de corte con significancia clínica (6).
En la ES, la presencia de anti-Scl70, además de relacionarse con compromiso cutáneo difuso, se asocia con alto riesgo de desarrollo de EPID, por lo cual, estos pacientes requieren un monitoreo estrecho. En cambio, el anti-centrómero se asocia a hipertensión vascular pulmonar (25).

El anti-Ro52/SSa, es un anticuerpo asociado a LES y SSj. Su presencia en cualquier ETC, además de asociación con fotosensibilidad, lupus cutáneo subagudo y neonatal, se asocia con mala evolución en general (17,33).
Los anticuerpos anti-ARN-Sintetasas, son un grupo de anticuerpos citoplasmáticos de reciente surgimiento que están tradicionalmente relacionados con las MII. Dentro de éstos, anti- Jo-1, PL-7, PL-12 y MDA-5 son predictores de desarrollo de EPID y de rápida progresión clínica (17,33).

 

ESTUDIOS DE FUNCIÓN PULMONAR

 

Son indispensables para la valoración del impacto de la afección intersticial en la función ventilatoria del aparato respiratorio.
La principal consecuencia de la EPID es la rigidez del parénquima por el mayor contenido de colágeno, con menor distensibilidad pulmonar, reducción de la capacidad vital forzada (CFV) y el volumen de espiración forzado en 1 segundo (VEF1). La patente clásica en la espirometría es la restricción expresada como reducción de la CVF y el VEF1, con normal o leve incremento en la relación VEF1/CVF. Como ya se ha mencionado, ocasionalmente, puede haber compromiso concomitante de las vías aéreas por mecanismo autoinmune o por comorbilidades propias del paciente, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma. En ese caso hay reducción mayor del VEF1 con reducción de la relación VEF1/CVF (24).

La prueba de difusión de monóxido de carbono (DLCO) es el test pulmonar más sensible. Permite evaluar el espacio intersticial comprendido entre el alvéolo y la superficie endotelial, así como la integridad del lecho vascular pulmonar. Provee la información más fidedigna sobre la extensión de la EPID complementándose con la espirometría y la TCAR (24).

El test de la caminata de 6 minutos es una herramienta fácil y no invasiva. No siempre tiene buena correlación con otros parámetros como la CVF y la DLCO.
El ecocardiograma doppler (ECD) es útil para valorar la función cardíaca y el funcionamiento valvular, ya que, la insuficiencia ventricular izquierda influye en los síntomas respiratorios y la restricción medida en la espirometría. Si bien, el ECD no es un método directo para la medición de la HTP, la evaluación del flujo a través de la válvula tricúspide, el cálculo de la presión sistólica en la arteria pulmonar (PSP) y, la anatomía y función del ventrículo derecho, son útiles
en la evaluación integral de los pacientes con EPID. Se calcula que una PSP mayor o igual a 50 mmHg es sugestiva de HTP, debiendo valorar el equipo tratante si, se atribuye a la severidad del daño parenquimatoso de la EPID, la falla ventricular izquierda o hay vasculopatía pulmonar primaria,
situación a ser diagnosticada en forma certera sólo mediante cateterismo cardíaco derecho y de alta consideración en pacientes con ES (25).

 

ROL DEL EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO

 

Dado el mayor conocimiento de la fisiopatología de las EPIDs y la falta de eficacia comprobada de los corticoides en la FPI, la evaluación multidisciplinaria resulta fundamental para definir si se aplicará tratamiento inmunosupresor, antifibrótico u otro (4,5,9,10).

Hay dos situaciones clínicas posibles ante la evaluación de un paciente con EPID (33). Por un lado, un paciente con una ETC definida en seguimiento, que puede presentar síntomas respiratorios o no y, en el cuál, se realizaron estudios de screening pulmonar recomendados: espirometria, DLCO y/o TC.

En estos casos, es más probable el diagnóstico en estadios iniciales, debiendo valorarse la severidad del compromiso pulmonar y decidir qué tipo de tratamiento es el adecuado: conducta expectante, tratamiento moderado o de inducción. La otra situación posible es un paciente con síntomas respiratorios que es visto inicialmente por un neumonólogo, en el que se hallan signos de EPID ya en estadios sintomáticos y que, debe ser evaluado por un reumatólogo o internista en búsqueda de síntomas o signos de ETC subyacente y, solicitar un laboratorio inmunológico amplio. El fundamento para detectar una enfermedad autoinmune que se inicia a nivel pulmonar es, por un lado, detener la progresión de la afección pulmonar y la discapacidad que ello puede provocar y, por otro lado, evitar que la ETC subyacente, muchas veces sin nombre definido, afecte otras estructuras y progrese agregando otras manifestaciones sistémicas. En otras palabras, aunque no se conozca nunca cuál es la enfermedad que se está tratando, lo importante es impedir que se manifieste en su universalidad.

 

VALORACIÓN DE SEVERIDAD DEL COMPROMISO PULMONAR

 

Categorizar la severidad de la EPID-AI es fundamental para inferir el riesgo de progresión, el impacto y el pronóstico de la enfermedad pulmonar y, así, definir la necesidad e intensidad del tratamiento inmunosupresor (24). La valoración ideal debe ser realizada por un equipo multidisciplinario aplicando el juicio clínico sobre cada paciente en forma individualizada.

Se deben evaluar factores de riesgo propios del paciente como edad, comorbilidades y condiciones socioeconómicas, síntomas y capacidad funcional, extensión de la EPID por imágenes y, principalmente, las pruebas de función pulmonar. Como predictores conocidos de mal pronóstico deben considerarse el tabaquismo, la edad avanzada, el patrón NIU, la extensión de la esclerosis cutánea en la ES, menor CVF y DLCO basales y la presencia de determinados anticuerpos (CCP, anti-Ro52, anti-Scl70, anti-sintetasas) (33).
En un sentido amplio, en un paciente con ETC conocida sin síntomas respiratorios, en quien por screening se detecta una EPID poco extensa por TCAR (<10%) con mínima repercusión funcional (CFV y DLCO > 80%), puede tomarse conducta expectante.

Mientras que, en un paciente sintomático, con impacto en pruebas funcionales pulmonares se debe considerar aplicar tratamiento inmunosupresor.

 

OPCIONES DE TRATAMIENTO

 

Aunque la patogenia detallada de las EPID-AI no es totalmente conocida a la actualidad, hay consenso en que es la consecuencia de injuria pulmonar inmunomediada. Por lo tanto, el tratamiento inmunosupresor es pilar para detener su progresión (47).

Actualmente, no existe evidencia de alto grado para recomendar un tratamiento u otro. Sólo en la ES, hay estudios controlados randomizados que demostraron que pacientes tratados con Ciclofosfamida (CFM) y Micofenolato Mofetil (MMF) en esquema de inducción, presentaron incremento en los valores de la CVF (37-41).

Existen varias drogas con efecto anti-inflamatorio e inmunosupresor, que se han utilizado en EPID de mecanismo autoinmune. Azatioprina (AZA), MMF, ciclosporina A (CsA) y tacrolimus (Tc) son drogas de inicio lento (en 30-60 días) y se pueden utilizar como terapia de mantenimiento luego de una terapia de inducción más potente o como terapia de inicio en casos de compromiso leve a moderado, a valorar según el juicio médico en cada paciente. Drogas más potentes como CFM en pulsos y rituximab (RTX) se han extrapolado del uso en manifestaciones severas de ETC y se utilizan para casos moderados a severos, rápidamente evolutivos o refractarios (47).

Los glucocorticoides deben considerarse como tratamiento inductor a dosis altas o en pulsos endovenosos, por su rápido inicio de acción, no reemplazado en ese aspecto por otra droga inmunosupresora.
Las dosis son completamente empíricas con pocos estudios comparativos y escasa evidencia (33,47). El clásico “1 mg/Kg/dia”, se ha heredado de generaciones médicas previas con poco fundamento científico.
Conociendo la alta toxicidad acumulativa que tienen los corticoides a largo plazo, es razonable utilizarlos como “puente” hasta el efecto pleno del inmunosupresor seleccionado y sólo mantenerlos a largo plazo a bajas dosis (< 7,5 mg prednisona).

La AZA es un inhibidor de purinas que inhibe la proliferación de linfocitos B y T. La dosis es de 2-3 mg/kg/dia debiendo monitorizarse el recuento de leucocitos y las enzimas hepáticas. El incremento de dosis debe ser escalonado, ya que, algunos pacientes suelen manifestar intolerancia digestiva con vómitos, dolor abdominal, diarrea e incluso un síndrome de hipersensibilidad con fiebre, síntomas de inflamación sistémica y artralgias. Estudios observacionales reportaron eficacia en ES y MII con estabilización o mejoría de la CVF (38,39,48).

Los inhibidores de la calcineurina, CsA y Tc, actúan inhibiendo la acción de la IL-2, citoquina estimuladora de linfocitos T. Debe considerarse en todo cuadro autoinmune con poca expresión de actividad humoral (presencia de auto-anticuerpos) y en los que se sospecha un papel preponderante de respuesta T, siendo el clásico ejemplo las MII, donde habría un perfil secretorio Th1 predominante. Se han publicado series de casos de EPID refractaria a corticoides asociada a dermatopolimiositis (DM/PM) que mostraron mejoría de la CVF durante el tratamiento activo con estas drogas (50-52). Al igual que la AZA, son seguras en embarazo y lactancia, siendo una opción a considerar en mujeres en edad fértil.

El MMF inhibe la inosina-fosfato dehidrogenasa reduciendo la proliferación de linfocitos T y B. En general es bien tolerado, siendo su principal efecto colateral la diarrea que puede aparecer a medida que se incrementa la dosis. En estudios observacionales en EPID-ETC ha mostrado mejorar o estabilizar los parámetros pulmonares (40,49). El Scleroderma Lung Study II (SLS 2), comparó la eficacia de MMF versus CFM oral como terapia de inducción, observándose significativo aumento en la CFV% en ambos grupos, con mejor perfil de seguridad y tolerancia en el grupo del MMF (41).

La CFM es una de las drogas inmunosupresoras con más experiencia. El Scleroderma Lung Study I (SLS 1) demostró eficacia de la CFM como inducción con efecto persistente hasta 12 meses posteriores a
la suspensión de la droga. No hay consenso en cuanto a dosis, frecuencia de los pulsos y tiempo de uso de la CFM. El esquema EUROLUPUS del St Thomas Hospital que utiliza 500 mg de CFM quincenalmente durante 6 meses es una opción a considerar (35,36). No requiere protección vesical durante su infusión, es bien tolerado y con pocos efectos citopénicos (47).

Hasta 8 gramos acumulados de CFM no interfiere en la función ovárica.
El RTX, es un anticuerpo monoclonal quimérico inhibidor del receptor CD20, presente en la superficie de los linfocitos B, generando depleción de células B de la circulación periférica por 6 a 9 meses (47). Tiene la ventaja de tener efecto adicional sobre algunas manifestaciones extrapulmonares, como la artritis, donde el resto de las drogas mencionadas no tienen efecto pleno. Al poseer un efecto sobre la inmunidad humoral, debe considerarse su uso en pacientes con presencia de auto-anticuerpos, factor reumatoideo elevado e hipergammaglobulinemia policlonal. Su principal efecto adverso es la hipogammaglobulinemia.

En el feto y recién nacido produce marcada leucopenia, desaconsejándose su uso en el embarazo.
En ES, varios estudios observacionales mostraron beneficio con el uso de RTX, mejorando la DLCO, CVF y el score cutáneo de Rodnan (44,45). El RTX es una opción como terapia de inducción en pacientes con intolerancia o contraindicación para CFM o en 24 refractarios a otros inmunosupresores (24).

El principal efecto adverso de todos los inmunosupresores son las infecciones, favorecidas por la alteración de la arquitectura del intersticio pulmonar y árbol bronquial y, en consecuencia, de los mecanismos de defensa locales propios del parénquima pulmonar. La vacunación, la evaluación por infectología y la profilaxis para pneumocistis jiroveci disminuyen el riesgo de infecciones en forma considerable.

 

CONCLUSIONES

 

Bajo el término EPID-AI se pueden considerar tanto las EPID-ETC, como las IPAFs y las EPIDANCA, ya que,comparten un mecanismo fisiopatológico común: el sistema inmune autorreactivo es el protagonista y, más allá del término nosológico utilizado, la estrategia terapéutica es similar. Incluso IPAF y EPID-ANCA podrían corresponder a formas tempranas, incompletas o frustras de EPID-ETC y vasculitis asociadas a ANCA (31). La identificación y tratamiento precoz de estas situaciones clínicas, puede ser la oportunidad para modificar la evolución e interrumpir la expresión completa de la enfermedad autoinmune subyacente.

Debe tenerse en cuenta el examen físico del aparato respiratorio y el screening con pruebas funcionales pulmonares en todo paciente con ETC, principalmente en los primeros 5 años del diagnóstico.
Considerar factores de riesgo propios del paciente como la ETC basal, sexo masculino, antecedente de tabaquismo y presencia de anticuerpos asociados a EPID: FR elevado, anti-CCP, anti-sintetasas.

Las pruebas de función pulmonar y el patrón tomográfico son cruciales para definir severidad y pronóstico. La severidad más sensible es brindada por las alteraciones espirométricas y la caída de la DLCO. El pronóstico está dado por la edad y comorbilidades de cada paciente, la ETC de base, el tiempo de evolución de la EPID y el patrón radiológico, siendo la NIU de peor pronóstico en comparación con la NINE y la NO.

El abordaje multidisciplinario de los pacientes con enfermedad autoimmune y EPID permite la evaluación integral de los enfermos, garantizando la aplicación de un adecuado criterio médico y optimizando el manejo terapeútico. En el futuro son necesarios estudios prospectivos que demuestren la evolución los pacientes con EPID-AI y la eficacia de los diversos esquemas terapeúticos disponibles.

 

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