Pedro Ignacio Calderón (1) , Patricio. Martínez Chabbert (1), José E. Brusco (1) , Noemí. Rearte (1) , Agustina Schmidt Canal (1), Debora B. Díaz Santiago (1), Valentina Villafañe (2) .
(1) Servicio de Dermatología. (2) Servicio de Patología. Hospital Privado de Comunidad, Córdoba 4545. (B7602CBM). Mar del Plata, Argentina
Rev HPC 2019; 21: 10-16
La lepra es una enfermedad infecciosa crónica, causada por el Mycobacterium leprae, bacilo ácido alcohol resistente (BAAR) que afecta principalmente a la piel, los nervios periféricos, la mucosa de las vías respiratorias altas y los ojos.
RESUMEN
La lepra es una enfermedad infecciosa crónica, causada por el Mycobacterium leprae, bacilo ácido alcohol resistente (BAAR) que afecta principalmente a la piel, los nervios periféricos, la mucosa de las vías respiratorias altas y los ojos. Presenta un amplio espectro clínico, determinado por la capacidad de respuesta inmunológica del huésped. Es una enfermedad curable y su tratamiento en etapas tempranas es fundamental para evitar secuelas.
Palabras clave: Lepra, lepra lepromatosa, episodios reaccionales, lepra en Argentina.
CASO CLÍNICO
Paciente varón de 29 años, oriundo de la provincia de Corrientes.
Motivo de consulta: Lesiones cutáneas de más 1 año de evolución que empeoraban con la exposición solar.
Antecedentes de enfermedad actual: Diagnóstico presuntivo de lupus túmido (variedad de lupus discoide) realizado en otra institución, basado en la clínica y en un informe histopatológico que reveló infiltrado inflamatorio dérmico perivascular linfocitario.
Tratado con hidroxicloroquina 400 mg por día desde hace 1 año.
Estudios complementarios: Hemograma, sedimento urinario, hepatograma y eritrosedimentación con valores normales. Determinación de factor antinúcleo, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, anti ADN, anti SSA y SSB negativos.
Examen clínico: Se observaban múltiples máculas parduzcas de bordes difusos, y algunas placas infiltradas sobre las lesiones previas, distribuidas en la cara, a predominio malar, infraorbitario y nasal (figura 1 y 2), en antebrazos (fig. 3) y piernas.
Se evidenció hipoestesia sobre las lesiones y no se encontraron engrosamiento de troncos nerviosos ni déficit motor.
Figura 1 y 2. Máculas y placas levemente infiltradas, amarronadas, bordes redondeados difusos.
Histopatología: Se realizaron nuevas biopsias cutáneas (fig. 4) donde se observaron acúmulos de macrófagos y linfocitos alrededor de anexos, músculo erector del pelo, vasos y nervios. No se encontraron células gigantes multinucleadas. Se evidenciaron numerosos BAAR en la tinción de Ziehl Neelsen (fig. 5).
Figura 3. máculas amarronadas en antebrazo, bordes redondeados poco definidos.
Figura 4. Imagen 10x de H-E. Se observan macrófagos y linfocitos, en acúmulos alargados (flechas negras) siguiendo en trayecto de las estructuras nerviosas (flechas blancas).
Figura 5. Tinción de Ziehl-Neelsen. Se observan múltiples BAAR principalmente extracelulares (flecha negra) y algunos intracelulares formando agrupaciones denominadas “globi” (flecha blanca).
Estos hallazgos fueron consistentes con el diagnóstico de lepra o enfermedad de Hansen. La presencia de numerosos BAAR y de macrófagos con bacilos en su interior conforman la variante borderline lepromatosa.
El paciente comienza tratamiento de lepra multibacilar, según normas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con dapsona 100 mg/día, clofazimina 50mg/día más 300 mg una vez al mes, y rifampicina 600 mg una vez al mes.
COMENTARIO
La lepra o enfermedad de Hansen es una enfermedad infecciosa crónica causada por el Mycobacterium leprae1, bacteria descubierta por el médico noruego Gerhard Armauer Hansen en 1873. Otra especie estrechamente relacionada, descubierta en 2008, el Mycobacterium lepromatosis,
provoca una forma distinta y agresiva de la enfermedad llamada lepra lepromatosa difusa o “lepra bonita”, que se encuentra predominantemente en México y el Caribe (2).
La enfermedad, ya conocida desde 2.400 AC, fue posiblemente originada en Egipto y en el Medio Oriente. En 1991 la OMS tomó la iniciativa de eliminar la lepra como un problema de salud pública para el año 2000, definiendo este objetivo como menos de 1 caso por cada 10.000 habitantes. Los
esfuerzos en lograr esta meta incluyeron el uso de terapia multidroga y la reclasificación de los casos posterior a la terapia, lo que llevó a una marcada reducción de la prevalencia, pero no su completa eliminación (3).
El Mycobacterium leprae es un BAAR, parásito intracelular obligado, que no ha sido posible cultivar in vitro. Se desarrolla preferentemente entre 27 y 33ºC4, lo que explica su predilección por las áreas más frías como la piel, los nervios periféricos y la mucosa de la vía aérea superior (5). En la piel afectada se encuentra principalmente en los macrófagos.
En los pacientes sin una respuesta inmune celular adecuada no es digerido, se multiplica y llega a formar grandes masas de bacilos, que terminan por romper la membrana celular. En el tejido neural se ubica en las células de Schwann, donde puede permanecer por largo tiempo sin estimular una respuesta
inmune. Además de las lesiones cutáneas produce desmielinización segmentaria de los troncos nerviosos periféricos, como los nervios tibial posterior, cubital, mediano, ciático poplíteo externo, facial, auricular posterior y radial (6). En las formas más graves puede comprometer hígado, bazo,
huesos, ojos, testículos, y otros órganos.
La lepra no es muy contagiosa y tiene un largo período de incubación, de aproximadamente tres a cinco años. Se transmite por el contacto directo y frecuente de pacientes bacilíferos a individuos susceptibles por fluidos corporales de la nariz y la boca.
Se estima que sólo el 5% desarrollará la enfermedad luego de un contacto prolongado con un paciente bacilífero.
Las distintas formas de presentación clínica e inmunopatológica, están determinadas por la capacidad de respuesta inmune del huésped ante el bacilo (7). La reacción a la lepromina (reacción de Mitsuda),
en la cual se inoculan bacilos inactivados, con lectura a los 3 y a los 28 días será fuertemente positiva en pacientes con alta capacidad de respuesta inmune o lepra tuberculoide (LT) y negativa en la lepra lepromatosa (LL). Entre estas dos formas polares de lepra encontraremos un espectro variado de formas clínicas.
Los linfocitos T helper o colaboradores presentan diferentes patrones de respuesta Th1/Th2. La activación de una u otra de estas subpoblaciones de linfocitos T genera distintas respuestas inmunes determinando la evolución de la enfermedad (cuadro 1) (8).
Cuadro 1. Dicotomía en la respuesta Th1/Th2 y espectro inmunológico de la lepra (8).
En el polo tuberculoide la subpoblación Th1 se activa y segrega interleuquina 2 (Il2), interferón gamma (INFd) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) lo que conduce a una adecuada respuesta celular con activación macrofágica con la consecuente destrucción bacilar.
En el polo lepromatoso la activación de la subpoblación Th2 genera interleuquinas 4, 5 y 10 que anulan la actividad macrofágica, lo que lleva a la multiplicación descontrolada de bacilos por un lado y a la disregulación de linfocitos B con producción de gammaglobulinas y altos títulos de anticuerpos circulantes.
En esta forma clínica, la casi nula respuesta inmunitaria celular sumada a los altos títulos de autoanticuerpos circulantes definen el cuadro clínico con sus característicos episodios reaccionales.
En síntesis, los factores que definen el tipo de respuesta inmune dependen más del huésped que del microorganismo.
CLASIFICACIÓN
La clasificación de la enfermedad se fue modificando con el paso del tiempo. Originalmente se impuso el concepto sudamericano de Rabello (1938) de polaridad, con dos clases de características opuestas: lepra tuberculoide y lepromatosa.
En el Congreso Internacional de la Lepra de Madrid (1953), se aceptó la clasificación realizada según parámetros clínicos, baciloscópicos, inmunológicos e histopatológicos. Se incluyeron dos tipos polares: el lepromatoso y el tuberculoide, una forma clínica correspondiente a la lepra inicial (indeterminada) y dos formas clínicas intermedias entre LL y LT (dimorfos, interpolares o borderline). Los tipos polares son estables, mientras que los intermedios son inestables.
Ridley y Jopling (1966) (7) subdividieron el grupo dimorfo según la forma de comportamiento inmunológico: borderline tuberculoide (BT) si se encontraba cerca del polo tuberculoide, borderline lepromatosa (BL) cercana del polo lepromatoso y borderline borderline (BB) cuando se encuentra en el centro
de este espectro.
Para fines epidemiológicos, de trabajo de campo y terapéuticos, se simplificó la división, en paucibacilares y multibacilares, los primeros próximos al polo tuberculoide y los segundos próximos al polo lepromatoso (9).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS (cuadro 2)
Cuadro 2. Formas clínicas (Clasificación de Ridley y Joplin).
Lepra indeterminada (LI)
Se observa en las etapas más tempranas de la enfermedad y se caracteriza por la presencia de una o más manchas hipocrómicas, mal delimitadas, acompañadas de anestesia, anhidrosis y alopecia.
Pueden evolucionar a la resolución espontánea o a otras formas clínicas. La positividad de la reacción de Mitsuda nos indica una evolución hacia el polo tuberculoide, su negatividad hacia el polo lepromatoso.
Lepra tuberculoide (LT)
Se desarrolla en huéspedes con buena respuesta inmune hacia el bacilo. Clínicamente presenta
máculas y placas eritematosas con bordes bien delimitados y sobreelevados, con tendencia a la curación
central. Suele tener marcada disminución de la sensibilidad por el daño neural temprano, debido
a la inflamación granulomatosa que rodea los elementos neurovasculares de la dermis.
Lepra lepromatosa (LL)
Se manifiesta en individuos con una respuesta inmune muy débil y presentan gran número de
bacilos. Se observan máculas levemente eritematosas o amarronadas, simétricas, mal delimitadas,
progresando a infiltración generalizada de toda la piel, con lesiones nodulares en las zonas más frías
como la cara (“fascies leonina”) con pérdida de cejas y pestañas. Debido a la falta de formación de
granulomas, el compromiso neural suele ser tardío pero extenso.
Lepra borderline (LB)
Forma intermedia entre los dos polos.
La lepra borderline tuberculoide (BT) presenta lesiones similares a la LT pero más numerosas y menos definidas. La borderline lepromatosa (BL), a diferencia de la lepra lepromatosa, tiene lesiones más definidas, asimétricas y conserva áreas de piel respetada entre las lesiones. La borderline borderline (BB), intermedia entre las anteriores, se manifiesta con placas con bordes sobreelevados bien definidos y áreas de piel aparentemente respetada (1,5).
A diferencia de las formas tuberculoide y lepromatosa (formas polares), las formas borderline y la indeterminada, son inestables, y pueden pasar de una forma a otra durante la evolución.
HISTOPATOLOGÍA
En el estudio microscópico se encuentran diferencias según la capacidad de respuesta de cada huésped.
En la LL, polo de menor resistencia, se evidencia atrofia de la epidermis con infiltrado inflamatorio dérmico denso y difuso, con células histiocitarias vacuolizadas de aspecto esponjoso (células de Virchow) y presencia de numerosos bacilos de Hansen. El infiltrado respeta la zona subepidérmica (banda de Unna).
En la LT, polo de mayor resistencia, se forman granulomas con conglomerado de células epitelioides acompañadas o no de células gigantes de tipo Langhans y corona de linfocitos. Esta reacción inflamatoria se encuentra generalmente adyacente a un nervio, sobre glándulas sudoríparas o músculo
piloerector. Esta forma clínica no tiene bacilos o son muy escasos.
El cuadro histológico de lepra indeterminada es inespecífico. Es muy importante la epidemiología en la sospecha diagnóstica (conviviventes bacilíferos, áreas endémicas).
La lepra dimorfa o BB presenta características intermedias a la lepromatosa y la tuberculoide y los bacilos están habitualmente en número variable, menor en la forma clínica BT y mayor en la forma clínica BL.
El daño producido por la reacción inflamatoria a las estructuras nerviosas, genera alteración sensitiva y motora, más temprano en la lepra tuberculoide y más tardío, aunque más difuso, en la lepra lepromatosa.
EPISODIOS REACCIONALES (1,11) (cuadro 3)
Son manifestaciones agudas y subagudas, dentro de la evolución crónica de la enfermedad, producidas por desequilibrio entre el sistema inmune y las micobacterias.
Se clasifican en dos tipos:
Reacción leprosa tipo I
Es una respuesta de hipersensibilidad tipo IV, con modificación de la respuesta inmune celular.
Se pueden encontrar en lepra BB, BT Y LT (formas de mayor resistencia). Se producen en situaciones que alteran la respuesta celular, tanto por deterioro de ésta (reacción descendente o downgrading reaction) acercándola al polo lepromatoso o por aumento de la inmunidad (reacción ascendente o upgrading reaction o reacción reversal) acercando el cuadro al polo tuberculoide.
Reacción descendente (deterioro inmunitario) Las células de Schwann expresan receptores TLR2 (del inglés, toll like receptors) que son activados por el contacto con el antígeno micobacteriano GLP-1 (glicolípido fenólico 1), liberando interleuquina 12 y desencadenando la respuesta inmune celular
(Th1) contra bacilos intracelulares. Se genera entonces una activación de linfocitos T CD4+ que lleva a la liberación de IL-2, INFd y TNF-alfa, especies reactivas de oxígeno y otros metabolitos que llevan a la destrucción de la célula de Schwann con neuritis y exacerbación de las lesiones cutáneas, tornándose eritematosas, edematosas y con superficie lisa y brillante.
Pueden aparecer nuevas lesiones, edema de cara y miembros. Inusualmente pueden presentarse síntomas sistémicos como fiebre, malestar y anorexia.
La neuritis se manifiesta con dolor, sensibilidad o parestesias y compromiso motor en uno o más nervios, principalmente el cubital, mediano, tibial posterior y peroneo. Al finalizar la reacción, semanas o meses después la enfermedad quedará más cerca del polo lepromatoso.
Reacción ascendente (estímulo inmunitario) También denominada reacción reversal. Clínicamente se caracteriza por la inflamación de lesiones preexistentes y las lesiones inaparentes se tornan visibles
y eritematosas. El dolor cutáneo y neural se presenta en grado variable. Culminado el proceso, a diferencia de la reacción descendente, el paciente estará más cerca del polo tuberculoide.
Reacción leprosa de tipo II Es una reacción que se asemeja al fenómeno de Arthus o enfermedad por complejos inmunitarios circulantes, que ocurre en lepra BL y LL (polos de menor resistencia). Se desarrolla principalmente durante el primer año de poliquimioterapia, pero puede ocurrir antes o posterior al tratamiento. Es un evento agudo en la evolución de la enfermedad, con reacción de células Th2 que expresan IL4, IL5 e IL10, y activan la respuesta inmune humoral, y aumento de la liberación de TNF-alfa por parte de los macrófagos, responsable de los síntomas generales.
Se genera por la producción de anticuerpos contra antígenos micobacterianos, con depósitos de inmunocomplejos en dermis e hipodermis, activación del complemento y atracción de granulocitos con daño de los vasos y del tejido. Esta reacción es una vasculitis leucocitoclástica cuya expresión clínica serán el eritema nodoso, el eritema polimorfo o el fenómeno de Lucio.
El eritema nodoso leproso (ENL) es la manifestación clínica más frecuente de la reacción de tipo II, caracterizado por nódulos eritematosos de 2 a 5 mm de diámetro, dolorosos y calientes, superficiales o profundos, más palpables que visibles, que se ulceran con frecuencia, localizados en la superficie
extensora de extremidades y cara.
El eritema polimorfo leproso, se manifiesta por máculas o placas con ampolla central, bordes elevados, inflamados y eritematosos, y pueden ulcerarse en el centro. Se localizan principalmente en cara, cuello y región escapular.
Otras manifestaciones frecuentes en estos episodios reaccionales son neuritis, dolor, edema en miembros, orquitis, iritis, epiescleritis, epistaxis, hepatoesplenomegalia y glomerulonefritis, por depósitos
de inmunocomplejos, con proteinuria (1,11).
El fenómeno de Lucio (11,12) es una vasculitis necrotizante de vasos de mediano calibre. Es una forma de episodio reaccional tipo II (humoral). Se presenta en pacientes con lepra de Lucio, una forma de lepra lepromatosa de América Central y del Norte, difusa pura y primitiva, sin nódulos, que se expresa con infiltración generalizada de piel, madarosis, alopecia corporal, anhidrosis y compromiso de mucosas nasal y laríngea. Se implica como agente etiológico al Mycobacterium lepromatosis, que puede aislarse sólo o en infección mixta con M. leprae. El fenómeno de Lucio se inicia con máculas violáceas dolorosas, que forman infartos hemorrágicos, formando ampollas que se ulceran y se vuelven necróticas, dejando cicatrices atróficas, localizadas más frecuentemente en miembros inferiores, antebrazos y glúteos. Puede presentar hepatoesplenomegalia, iridociclitis, orquitis, epididimitis y agravamiento de las neuritis.
TRATAMIENTO (13,14)
Es distribuido por la OMS de forma gratuita en los centros de referencia.
Se divide a los pacientes, según la clasificación de la OMS, basada en el número de bacilos en las lesiones lo que determina el índice bacilar (IB) y número de lesiones cutáneas: la paucibacilar (PB) con IB=0 y menos de cinco lesiones y la multibacilar (MB), IB>0 y más de cinco lesiones.
Para la lepra multibacilar se indican 600 mg de rifampicina y 300 mg de clofacimina una vez cada cuatro semanas, junto con 50 mg de clofacimina y 100 mg de dapsona diariamente, durante 24 meses en total.
Para la lepra paucibacilar se indican 600 mg de rifampicina una vez cada cuatro semanas y 100 mg de dapsona diariamente, durante seis meses en total.
El tratamiento de los episodios reaccionales tipo 1 en sus dos formas está dirigido a reducir la inflamación y así prevenir el daño neural. La prednisona con una dosis de 1mg/kg/día de inicio es el fármaco de elección.
En las reacciones tipo 2 los corticoides y la talidomida son la primera línea de tratamiento.
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de la lepra es de 0,18 casos por 10.000 habitantes (211.973 nuevos casos y 176.176 casos prevalentes). Entre 2011 y 2015, el número de casos nuevos en América Latina y el Caribe disminuyó un 22% (de 36.659 a 28.806), con una disminución de prevalencia del 24% (0,57 a 0,44 por 10.000 habitantes).
Todos los países de América han alcanzado la meta nacional de eliminación (menos de un caso por 10.000 habitantes), con la excepción de Brasil (1,27 casos/10.000 habitantes), mientras que a primer nivel administrativo sub-nacional seis países aún no han alcanzado la meta: Argentina, Bolivia, República Dominicana, Guyana, Paraguay y Venezuela.
En Argentina las áreas endémicas son las provincias del noroeste, nordeste y centro del país, con mayor prevalencia en las provincias del nordeste, norte de Santa Fe y los conglomerados poblacionales del Gran Resistencia, Rosario y el Gran Buenos Aires. Las migraciones internas condicionan la posibilidad
de tener un enfermo de lepra en cualquier punto del país. Entre 200 a 300 nuevos casos se registran anualmente en nuestro país.
La escasa prevalencia en nuestro medio de esta patología hace que, con frecuencia, estos casos sean subdiagnosticados. La consulta especializada es mandatoria en los casos sospechosos.
REFERENCIAS
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14. Una guía para el control de la lepra. Segunda edición. Leprología Básica. Ministerio de Salud de la Nación. Hospital Nacional Dr. Baldomero Sommer. Área programática.