Sergio Schejter

Rev HPC ; :

CASO
Una mujer de 53 años ingresó al servicio de clínica médica en marzo de 2004 con tos seca, escalofríos, cefaleas, astenia y disnea progresiva, que se había hecho de reposo en el momento de la internación. Además se quejaba de mialgias, artralgias y registros térmicos que superaban los 37 ºC. Todo esto tenía pocos días de evolución. No antecedentes de exposición ambiental de riesgo. Sus antecedentes personales eran hipertensión arterial, dislipemia, migrañas, apendicectomía, colecistectomía e histerectomía por leiomioma uterino. Hacía 13 años que no fumaba. Medicada con enalapril 10 mg cada 12 hs. En ocasiones recurría para sus jaquecas a un compuesto que contiene ergotamina y dipirona. Trabaja como oficinista.
En el examen físico se veía una paciente taquipneica, obesa, sin signos de inyección conjuntival. Tensión arterial 110/70 mmHg. Frecuencia respiratoria 30 por minuto. Temperatura axilar: 37,7 ºC. La auscultación pulmonar sólo revelaba una hipoventilación generalizada sin ruidos agregados. Ruidos cardíacos hipofonéticos. No se auscultaba 3º ni 4º ruido. No había soplo ni frotes. No utilizaba músculos accesorios de la respiración. No había visceromegalias ni adenopatías. El examen neurológico no era relevante. No se observaron dedos en palillo de tambor.
La radiografía de tórax mostraba un infiltrado alveolo intersticial bilateral. Los exámenes de laboratorio figuran en la tabla 1.

Tabla 1. Exámenes de laboratorio al ingreso.

Se sospechó una neumonía atípica y se la medicó con ceftriaxona, azitromicina y oxígeno con máscara con reservorio con lo que mejoró su hipoxemia.
Durante los primeros días en internación se mantuvo febril y sin demasiadas variantes en su cuadro respiratorio. Se comenzaron a auscultar algunos ruidos húmedos bibasales y debió continuar con la oxigenoterapia para mantener un grado de saturación aceptable. A consecuencia de esto se le realizó un lavado bronquiolo-alveolar (BAL) que en el examen directo mostró: regular cocos gram positivos y escasos bacilos gram negativos. Abundantes elementos levaduriformes. No había bacilos ácido-alcohol resistentes. Regular cantidad de células faringeas y leucocitos. No se observan Eosinofilos. El cultivo sólo desarrolló estafilococo epidermidis meticilino resistente. Se lo consideró contaminación del tracto aerodigestivo superior. Negativo para células neoplásicas.
Los hemocultivos realizados fueron negativos lo mismo que los esputos seriados para BAAR.
Un nuevo hepatograma reveló: aspartato amino transferasa 61 UI/l, alanino aminotransferasa: 28
UI/l, fosfatasa alcalina 336 UI/l, gamma glutamil transferasa 104 UI/l, lacticodehidrogenasa 1004, bilirrubina normal, tiempo de protombina 85%. Eritrosedimentación 99 mm.
Una nueva radiografía de tórax mostró un patrón intersticio-alveolar difuso bilateral a predominio de los campos medio e inferiores y consolidación alveolar múltiple. Una tomografía computada (TC) de tórax mostró múltiples opacidades sugerente de consolidación alveolar, los cuales presentaban distribución a predominio perihiliar, ganglios mediastinales de tamaño normal (menores a 1 cm) (fig. 1). Puede corresponder a distress respiratorio, neumonía atípica (Mycoplasma?).

        
Figura 1. Tomografía de tórax.  Infiltrado intersticio-alveolar difuso bilateral a predominio de los campos medio e inferiores.

La repetición de las radiografías de tórax y la tomografía no mostraron mejoría. Fue solicitada serología para Clamidia, Leptospira y Legionella. Se agregó tetrociclina a la ceftriaxona sin mejoría del cuadro respiratorio ni de la curva  térmica. Un procedimiento diagnóstico se llevó a cabo.
Se realizó una biopsia pulmonar  por toracotomía del lóbulo pulmonar superior izquierdo. En la anatomía patológica (fig. 2) se observaron áreas sanas que alternaban con otras con engrosamiento de los tabiques interalveolares a expensas de un incremento del tejido fibroconectivo intersticial con áreas más colagenizadas y zonas con fibroblastos jóvenes en un estroma laxo. Acompañaba un discreto infiltrado inflamatorio linfocítico con hiperplasia del revestimiento alveolar (bronquiolización alveolar), neumonocitos prominentes y focos de histiocitos espumosos intralveolares. Además se observó ligero engrosamiento de las paredes vasculares. Cuadro histológico vinculable con una neumopatía intersticial usual.

           
Figura 2. Engrosamiento de los tabiques interalveolares,  incremento del tejido fibroconectivo intersticial con áreas más colagenizadas y zonas con fibroblastos jóvenes en un estroma laxo. Infiltrado inflamatorio linfocítico con hiperplasia del revestimiento alveolar, neumonocitos prominentes y focos de histiocitos espumosos intralveolares. Se observa ligero engrosamiento de las paredes vasculares.

Se comenzó con prednisona 60 mg diarios con lo que desaparece el cuadro febril y se logró una lenta mejoría. Al comienzo requirió oxigenoterapia domiciliaria y luego fue seguida como paciente ambulatoria. Se le redujo la dosis de corticoides y se le agregó azatioprina. Continuó con paulatina mejoría evidenciada en pruebas funcionales respiratorias no necesitando la oxigenoterapia, manteniendo adecuada saturación de oxígeno en reposo y luego de un esfuerzo físico.

DISCUSIÓN
A la primera conclusión que llegamos con nuestra paciente es que padece una enfermedad pulmonar intersticial con un curso agudo - subagudo. Hay un conjunto amplio de enfermedades que comparten los hallazgos de fibrosis celular y/o inflamación de las paredes de los septos alveolares, lo que llamamos el intersticio pulmonar (1).
Las mismas constituyen enfermedades restrictivas pulmonares, ya que desde el punto de vista funcional está reducida la compliance pulmonar. Como muchas enfermedades  que tienen un patrón intersticial, comparten una vía final común que es la fibrosis y la panalización.
En el caso que nos ocupa al no existir una enfermedad condicionante estamos ante la presencia de una fibrosis pulmonar idiopática. Un término equivalente utilizado es el de alveolits fibrosante criptogenética. Una más precisa definición de estas enfermedades ha sido lograda en base a la TC de alta resolución (2) y a la biopsia pulmonar en los últimos años.
La patología informa acerca de patrones de injuria pulmonar, y no una enfermedad específica. Así pues la histología muestra lesiones que pueden ser causadas por diversas enfermedades, así como de causa desconocida o idiopática. Por ejemplo la neumonía intersticial usual tiene un patrón morfológico que puede ser originado en enfermedades vasculares del colágeno, la asbestosis como también la enfermedad idiopática (5).
Dos recientes clasificaciones de neumonías intersticiales idiopáticas y sus autores son descriptas en la tabla 2.
En junio de 2001 se realizó un consenso internacional para la clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas entre la Sociedad Torácica Americana y la Sociedad Respiratoria Europea6 que son mostrados en la tabla 3.

Tabla 2. Clasificaciones de neumonía intestinal.

Tabla 3. Clasificación histológica y clínica de las neumonías intersticiales idiopáticas.

Algunos casos son considerados como neumonía intersticial inclasificable por una variedad de razones.
La neumonía intersticial no específica representa un grupo heterogéneo pobremente caracterizado clínica y radiológicamente que necesita mayores estudios.
Neumonía organizada criptogenética es un término preferido pero es sinónimo de neumonía organizada idiopática con bronquiolitis obliterante (conocida en inglés con las siglas BOOP).
Hay varios autores que consideran a la neumonía intersticial descamativa una forma más extensiva que la enfermedad intersticial pulmonar asociada a bronquiolitis respiratoria, pudiendo ser esta última considerada como parte del espectro de aquella. Sin embargo en dicho consenso internacional fueron consideradas separadamente.
El diagnóstico inicial de neumonía atípica, que puede ser causado por mycoplasma pneumoniae, clamidia pneumoniae, clamidia psittaci, coxiella burnetii, legionella pneumophyla y una variedad de virus respiratorios que como el Hantavirus se debió considerar en los diagnósticos diferenciales al ingreso (7). Ante la falta de datos epidemiológicos que la justificaron y la nula respuesta terapéutica tal diagnóstico no pudo ser sostenido. El lavado bronquio alveolar no aportó demasiado al diagnóstico. Los estudios serológicos, el factor reumatoideo y el factor antinuclear no estuvieron disponibles durante la internación. Juegan un rol en la incidencia de estas infecciones la edad del paciente, la localización geográfica y los datos epidemiológicos en el momento en que desarrolla la enfermedad.
La serología negativa para el HIV descartaría en principio una neumonía por Pneumocistis carinii. La paciente impresionaba ser inmunocompetente.
El interrogatorio en las afecciones pulmonares intersticiales puede brindar más datos que el exámen físico. A este respecto es interesante seguir el acrónimo en inglés SOURCE (orígen, procedencia, causa) para dirigir nuestras preguntas (8).

1. Symptoms (síntomas) y su comienzo.
   Síntomas torácicos y su curso cronológico: tos, sibilancias, esputo productivo, hemoptisis.
2. Occupations (ocupación, oficio).
   Aquellas ocupaciones del paciente y sus contactos cercanos; previos y actuales; exposiciones ocupacionales.
3. Underlying (subyacente). Condiciones médicas y medicaciones que recibe.
   Enfermedades pulmonares subyacentes (tales como enfisema, bronquitis crónica), malignidades, enfermedades del tejido conectivo, agentes terapéuticos que pueden inducir enfermedades pulmonares (tales como bleomicina, carmustina, nitrofurantoina, metotrexato, sales de oro o penicilamina).
4. Relieving (alivio) y factores agravantes.
   Efecto de las vacaciones, fines de semana, hobbies, o el retorno al trabajo.
5. Contacts (contactos).
   Contacto con personas, incluyendo contacto sexual, uso de drogas ilícitas, suplementos nutricionales.
6. Extrathoracic (extratorácicos). Síntomas. Erupciones, ojos y boca secas, sinusitis (con y sin epistaxis, disfagia, palpitaciones, desdoblamiento paradójico del 2º ruido cardíaco, episodios sincopales, disestesias, uveitis, síntomas neurológicos, artritis.

En cuanto al diagnóstico histológico de neumonía intersticial usual, la misma se da en pacientes adultos de entre 40 y 70 años, en especial después de los 50 años, con leve predominio masculino. En Estados unidos tiene una prevalencia de 3 a 5 por 100.000 habitantes.
La enfermedad es raramente familiar. Los síntomas de disnea progresiva y tos seca se remontan a meses o aún años. En general no tienen hipertermia. Es característico de esta afección los dedos en palillo de tambor, la auscultación pulmonar de los ruidos tipo velcro bilaterales, estudios de función pulmonar restrictivos, capacidad de difusión del monóxido de carbono disminuido (DLCO) e hipoxemia. La radiografía de tórax muestra infiltrados reticulares o retículonodulares predminantes en lóbulos inferiores. Otras imágenes están dadas por opacidades en vidrio esmerilado, quistes tipo panal de abejas en la periferia pulmonar y disminuciones en el volumen pulmonar.
La TC de alta resolución puede sugerir el diagnóstico hasta en el 59% de los casos. Suele mostrar el 80-90% de los casos sombras lineares irregulares y quistes en panal de abejas subpleurales. Puede haber también imágenes en vidrio esmerilado. El BAL es anormal habiendo una relativa neutrofilia y un número escaso de eosinófilos. Los niveles de inmunoglobulinas (IgG) están elevados. La gammagrafía con galio es a menudo positiva. Un 7 a 25% tienen FAN anticuerpos antinucleares positivo y un 14% el factor reumatoideo. Su evolución es habitualmente lenta e inexorablemente progresiva con un promedio de sobrevida de alrededor de 4 a 5 años.
Es de destacar en la histopatología la heterogeneidad temporal. Una variante rápidamente progresiva ha sido descripta en el curso de unos meses, asemejándose a la enfermedad descripta por Hamman Rich o neumonía intersticial aguda. El tratamiento incluye corticoides e inmunosupresores (ciclofosfamida, azatioprina) pero la respuesta es usualmente pobre. Los pacientes suelen fallecer de insuficiencia respiratoria o de complicaciones de la terapia tales como enfermedades oportunistas. Factores de buen pronóstico incluyen comienzo a edad más joven, más corta duración de los síntomas al inicio de la terapia, menos anormalidades radiológicas y menos severa reducción de la DLCO. Desde ya que el mejor pronóstico sucede cuando hay respuesta a los corticoides, lo cual es infrecuente. Además hay que considerar que los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática están propensos a desarrollar carcinomas de varios tipos cuya frecuencia varía entre 13-31% según las series. En los estudios por imágenes pueden presentarse como una masa localizada o masivas adenopatías  hiliares. Además mencionemos digamos que en la fibrosis pulmonar idiopática no aparecen adenopatías hiliares, mediastinales ni derrame pleural.
Ahora bien, nuestra paciente tuvo un curso agudo o subagudo con lo que tendríamos que hacer un diagnóstico diferencial con las siguientes posibilidades (9): sarcoidosis, alveolitis alérgica extrínseca, neumonía eosinófila, neumonía organizada criptogenética, fármacos, radiación, síndrome de hemorragia pulmonar.

Los mismos podrán descartarse por el interrogatorio y lo mostrado por la biopsia.
La neumonía organizada con bronquiolito obliterante (NOBO)  tiene un curso clínico similar al descripto en nuestra paciente. También la edad es superponible y no hay un predominio de sexos. En más de 30% hay un cuadro compatible con el de la influenza. En muchos casos es idiopático y tiene una buena respuesta a los corticoides. Sin embargo faltan los hallazgos patológicos de tapones fibrosos en la luz de los bronquiolos, ductos alveolares y alveolos (como masas polipoideas). El tejido fibroso es usualmente laxo o mixoide y el intersticio tiene un infiltrado inflamatorio crónico leve, visualizándose característicamente acumulos de macrófagos espumosos.
La NOBO afecta fundamentalmente los espacios aéreos más que el intersticio.
La enfermedad pulmonar intersticial con bronquiolitis respiratoria se da en adultos jóvenes y exclusivamente en fumadores; tiene un comienzo insidioso con buena respuesta a los corticoides y al abandono del hábito de fumar. Tiene acumulación de macrófagos en la luz de los bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y espacios alveolares peribronquiolares con fibrosis  de distribución predominantemente bronquiocéntrica. Es considerada por los autores conjuntamente con la neumonía descamativa.
La neumonía intersticial aguda o daño alveolar difuso (incluye la entidad descripta por Hamman Rich) tiene una evolución aguda. Afecta a adultos y jóvenes y tiene mala respuesta a los corticoides, con alta tasa de mortalidad en días o semanas del comienzo del cuadro clínico. La característica histológica es la presencia de la membrana hialina. Hay una rápida progresión a la fibrosis intersticial e intralveolar. Además de la etiología indeterminada es visto en el cuadro clínico denominado síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (SDRA).
En lo que respecta a la neumonía intersticial linfocítica ocurre mayormente en mujeres de 50 a 70 años y puede darse en los niños afectados de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y acompaña a enfermedades virales y autoinmunes (en especial el síndrome de Sjögren); raramente acompaña al SIDA en el adulto. Consiste en una infiltración linfocítica de los septos alveolares con variable número de plasmacitos. La más notable anormalidad de laboratorio consiste en una disproteinemia, en especial la hipergammaglobulinemia. Tiene una evolución crónica con respuesta a corticoides. Algunos autores lo consideran parte de un espectro que va de una bronquitis - bronquiolitis folicular a un linfoma maligno de bajo grado.
Existe según ciertos autores una neumonía intersticial que no encaja con las lesiones descriptas anteriormente que Katzenstein (3) y asociados la denominan neumonía intersticial no específica. Desde su primera publicación en 1994 existe la idea que en efecto puede corresponder a una entidad clínco-patológica con un mejor pronóstico que la neumonía intersticial usual (NIU). Ocurre en una edad media de la vida, y evoluciona en una forma subaguda o crónica con los síntomas de tos y disnea.
Hay dos subtipos descriptos, una variante celular y otra fibrosante, con una buena respuesta a los corticoides, en especial con el primer subtipo. Las característica del intersticio muestran una uniformidad temporal. En la variedad celular hay un infiltrado celular intersticial de linfocitos con algunos plasmocitos, pero en menor grado que la neumonía intersticial linfocítica. La variante fibrosante tiene alguna similitud con la NOBO, pero no hay bronquiolitis obliterante. En esta enfermedad deben investigarse exposición ocupacional, enfermedades del colágeno y neumonía por hipersensibilidad (alveolitis alérgica extrínseca).
Por último también se considera que muchas neumonías intersticiales son inclasificables. En el caso que nos ocupa podemos decir que el informe de la biopsia pulmonar es discordante con la evolución clínica y la respuesta a los corticoides. Cabe consignar nuevamente que la patología sólo informa patrones de daño pulmonar y que debe adaptarse a los datos clínicos del paciente y su evolución para sugerir una entidad clínica-patológica.
En el caso de la NIUmencionamos que hay una heterogeneidad temporal, por la que el resultado de una biopsia puede diferir en diversas localizaciones (10). Por último puede haber dificultades en diferenciar la neumonía intersticial usual de una forma fibrosante de la neumonía intersticial no específica.

BIBLIOGRAFÍA
1. Raghu G. Pulmonary diseases and disorders. Third edition. Philadelphia, Pennsylvania. Dreck Jeffers & Lester Sheinis, 1998; 1: 1037-53.
2. Henninghake GW, Lynch DA, Galvin JR et al. Radiologic findings in usual intersticial pneumonia. Chest 2003; 124: 1215-23.
3. Katzenstein AL, Askin FB. Surgical pathology of non-neoplastic lung disease. WB Saunders, Philadelphia. 1997.
4. Travis WD, Matsui K, Moss JE, Ferrans VJ. Idiopathic nonspecific intesticial pneumonia: pronostic significance of celular and fibrosing patterns. Survival comparison with usual intertitial pneumonia and desquamative inerstitial pneumonia. Am J Surg Pathol 2000; 24: 19-33.
5. Koss M. Pathology of idiopathic interstitial pneumonias. Diagnostic  surgical pathology. Course of diagnostic surgical pathology. National Cancer institute. Milan. Italy. June 2004.
6. Consenso multidisciplinario internacional de la Sociedad Torácica Americana y de la Sociedad Respiratoria Europea para la clasificación de las neumonías intersticiales idiopáticas. Amer J of Resp and Critical Care Medicine 2002; 165: 277-304.
7. Donowitz GR, Mandell GR. Acute pneumonia atypical pneumonia syndrome in Mandell GL, Benett JF. Principles and practice of infectious diseases. Fifth edition. Philadelphia, Pensilvania. Churchill Livingstone 200; 1 (57) 731-2.
8. Marelich GP, Louie S. Interstitial lung disease: What to cover in a brief visit. Respiratory Dis 1997; 18: 923-32.
9. Llorente Fernández JL, Chic Palacin S, López Rolden L y col. Enfermedad pulmonar intersticial difusa. Medicine 2002;79: 4223-9.
10. Flaher KR, Travis WD, Colby TV et al. Histological variability in patients with suspected idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1722-7.