Florencia Rafael, Leticia Simondi, Marcelo Guagnini

Rev HPC ; :

CASO
Un varón de 75 años consultó a urgencias por sensación de fatiga. Habitualmente refería disnea ante esfuerzos moderados, y ésta había progresado en las 48-72 hs. previas a su ingreso hasta presentarse en reposo.
Se acompañaba de tos seca con escasas secreciones respiratorias y episodios de escalofríos, aunque no podía aseverar si había tenido registros febriles. Por éste cuadro se encontraba bajo tratamiento antibiótico desde hacía 2 días con amoxicilina, sin adecuada respuesta clínica.
Era jubilado, vivía con su familia, y realizaba tareas de jardinería en una finca de su propiedad. Negaba haber fumado en su vida y consumía bebidas alcohólicas en cantidad moderada con las comidas.
Era insuficiente cardíaco y recibía 200 mg/día de amiodarona desde hacía aproximadamente un año como tratamiento de su fibrilación auricular, para la que también recibía medicación anticoagulante (acenocumarol).
A su ingreso se solicitó laboratorio de rutina, electrocardiograma, radiografía de tórax y gasometría arterial. Se encontraba hipoxémico (PO2 41 mmHg), hipocápnico (PCO2 28,5) y su saturación arterial de hemoglobina era de 75%. Su ECG mostraba fibrilación auricular con alto pasaje ventricular y en la radiografía
de tórax se evidenciaban signos de hipertensión pulmonar pasiva y cardiomegalia; con edema perihiliar bibasal bilateral, y opacidades homogéneas bibasales con velamiento de ambos senos costofrénicos.
Tras recibir digitalización por vía endovenosa, fue internado con diagnóstico de fibrilación auricular de alto pasaje ventricular e insuficiencia cardíaca descompensada.
Luego de 48 hs. de tratamiento con diuréticos por vía endovenosa y mejoría de los signos de insuficiencia cardíaca, con frecuencia cardíaca normal; persistía hipoxémico. Se solicitó radiografía de tórax de control (fig. 1).

Figura 1. Radiografía de Tórax. Muestra un patrón intersticio-alveolar difuso bilateral a predominio derecho.

Ante la persistencia de los infiltrados luego de abundante balance acuoso negativo, y ante la nueva aparición de disnea rápidamente progresiva, se solicitó eritrosedimentación (114 mm en la 1° hora), proteína C reactiva (57,6 mg/dl) y factor reumatoideo que fue negativo. Se solicitó también tomografía computada
(TAC) de tórax con cortes de alta resolución (fig. 2).
Ante la sospecha de BOOP ( neumonía organizada con bronquiolitis obliterante), se realizó biopsia pulmonar por toracoscopía (fig. 3-5).
Con el diagnóstico de BOOP ( neumonía organizada con bronquiolitis obliterante), inició tratamiento con corticosteroides (prednisona 60 mg/ día).
Evolucionó favorablemente, tanto clínica como gasométricamente.

Figura 2. TC de alta resolución. Cortes axiales con ventana para parénquima pulmonar. Se visualizan opacidades en vidrio esmerilado y áreas parcheadas de consolidación alveolar bilaterales a predominio derecho. Además se visualizan dilatación de los bronquios subsegmentarios.

MARCO TEÓRICO
La neumonía organizada se caracteriza por la presencia de depósitos de tejido granular en la luz de los espacios aéreos terminales del pulmón (alvéolos y
conductos alveolares). Los depósitos de tejido conectivo pueden asimismo estar presentes en la luz de los bronquíolos, constituyendo la bronquiolitis obliterante. Este patrón anatomopatológico puede presentarse en un contexto específico, con causas bien determinadas; o en contraste la etiología puede resultar desconocida. Se ha propuesto en este último caso el nombre de neumonía organizada criptogenética (COP) en reemplazo de bronquiolitis obliterante con neumonía organizada idiopática (BOOP).
Esta entidad fue reconocida por primera vez como un desorden con características propias en 1980, y actualmente se considera en neumonología como una patología rara pero con un perfil clínico y anatomopatológico bastante característico y con una respuesta excelente a la terapia con corticoesteroides.

Figura 3. Dilatación y bronquiolización alveolar, acúmulos de mucus y de macrófagos espumosos. Infiltrado inflamatorio crónico intersticial. HyE x 10.

Figura 4. Alveolos con metaplasia escamosa. HyE x 10.

DEFINICIÓN
La bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP) es una entidad clinicopatológica caracterizada por:
1. Presentarse clínicamente en forma similar a una neumonía, con una historia de disnea rápidamente progresiva.
2. Patrón de infiltrados "parcheados" en las radiografías y/o tomografías de tórax.
3. Evidencia histopatológica de organización intraluminal, especialmente en los conductos alveolares.
En la mayoría de los casos, la etiología permanece desconocida, si bien el BOOP puede estar asociado a enfermedades específicas y causas bien determinadas,
entre las que se incluyen infecciones bacterianas y virales, enfermedades del tejido conectivo, radioterapia torácica, síndromes mielodisplásicos, uso de cocaína,
infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), enfermedades del tubo digestivo y varios fármacos, entre ellos la amiodarona1.

PRESENTACIÓN CLÍNICA
Hombres y mujeres resultan igualmente afectados y la edad usual de aparición es entre los 50 y 60 años.
El inicio de los síntomas es generalmente subagudo; con fiebre, tos seca, malestar general, anorexia y pérdida de peso, junto a disnea moderada. Es infrecuente la presentación con hemóptisis, broncorrea, dolor torácico, artralgias o sudores nocturnos. El desarrollo de los síntomas se produce en el transcurso de semanas, y es frecuente el antecedente de un síndrome infeccioso de las vías aéreas de tipo
viral.
Al examen físico se pueden auscultar rales crepitantes2,3.

IMÁGENES
Desde la descripción de neumonía organizada en el año 1983 se han publicado numerosos reportes sobre los hallazgos imagenológicos de la misma4,5.
El patrón radiográfico típico consiste en áreas de consolidación de los espacios aéreos terminales en forma parcheada; no segmentaria, unilateral o bilateral.
Menos frecuentemente se encuentran opacidades lineales y reticulonodulares 6,7.
De acuerdo a los consensos sobre hallazgos tomográficos típicos de BOOP, se consideran patrones compatibles los siguientes8-10:
- Áreas de consolidación en los espacios alveolares.
- Opacificaciones en vidrio esmerilado.
- Infiltrados nodulares.
- Opacidades "en banda".
- Engrosamiento de los septos interlobulares.
- Signos de fibrosis pulmonar.
En el 80% de los casos se constata la presencia de consolidación en los espacios aéreos terminales, asociado a un patrón de opacidades en vidrio esmerilado
en el 33 al 100% de los casos.
Las áreas de consolidación se distribuyen predominantemente a nivel subpleural (es decir, en contacto con la pleura visceral) y/o peribronquial (a lo largo de un paquete broncovascular), mientras que las opacidades en vidrio esmerilado se distribuyen al azar8,9,10.
Tanto las opacidades "en banda" (opacidades lineales que se extienden radialmente desde un bronquio hacia la pleura, o de localización más periférica) y el engrosamiento de los septos interlobulares se consideran mucho menos frecuentes que los anteriores. Por último, los signos que indican fibrosis pulmonar
incluyen la presencia de un patrón reticular asociado a distorsión de la arquitectura pulmonar (con desplazamiento bronquial, de estructuras vasculares, fisuras, pérdida de la estructura lobular del pulmón), pulmón en panal y presencia de bronquiectasias y/o bronquioloectasias.
En una publicación reciente se ha estudiado la frecuencia de presentación de las lesiones de BOOP en lo que se denomina "patrón perilobular"11. La región perilobular en la anatomía del pulmón incluye no sólo las estructuras del lóbulo secundario (pleura, septos interlobares y vena pulmonar), sino también las estructuras broncovasculares extensas, intersticio y alvéolo paraseptal, e intersticio subpleural. Esta distribución se traduce en la tomografía como opacidades curvilíneas o poligonales, de bordes poco definidos y de mayor grosor que aquéllas opacidades presentes en los engrosamientos de los septos interlobares, brindando un aspecto en las imágenes de tipo poligonal o en arcadas11,12.

Tabla 1. BOOP. Diagnóstico diferencial.

En este contexto existen una variedad de enfermedades pulmonares de afectación principalmente alveolar que pueden involucrar la región perilobular y entonces simular anormalidades de las estructuras septales en las tomografías. Por lo tanto, la neumonía organizada, cuya principal característica es la presencia de acúmulos de tejido granular en los espacios aéreos distales, puede manifestarse con aparente engrosamiento septal, contribuyendo a la aparición de un patrón reticular grueso, a pesar de no existir asociación histológica con engrosamiento de los septos interlobares13. Esta forma de presentación llega a observarse en más de la mitad de los pacientes estudiados. Sin embargo, queda por determinar la especificidad diagnóstica de dicho patrón, así como la significación pronóstica. En este sentido, de acuerdo a la respuesta exitosa que ocurre en la mayoría de los casos con la terapia esteroide, se sabe que un 15% de los pacientes con BOOP presentan enfermedad progresiva. Se describe un subgrupo de pacientes con curso fulminante, hacia la muerte o a fibrosis pulmonar crónica severa14. En algunas autopsias se ha correlacionado con mala evolución clínica la presencia de patrón histológico compatible con inflamación a nivel de los septos alveolares y fibrosis pulmonar extensa (pulmón en panal).

MÉTODOS DIAGNOSTICOS
En cuanto a las pruebas funcionales pulmonares, los pacientes con BOOP usualmente presentan un patrón restrictivo moderado en la espirometría forzada,
pudiendo coexistir componente obstructivo en fumadores. La difusión de monóxido de carbono (CO) se reduce. La gasometría arterial muestra hipoxemia, ya sea en reposo o bien, se pone de manifiesto tras el ejercicio, pudiendo a veces ser severa.
En el laboratorio se puede observar un aumento de la velocidad de eritrosedimentación, aumento de los valores de proteína C reactiva y leucocitosis moderada con un incremento en la proporción de neutrófilos.
El lavado bronquioalveolar puede ayudar para el diagnóstico diferencial, principalmente para identificar posibles etiologías, particularmente las infecciosas,
como por ejemplo en el caso de la neumonía por P. carinii. Cuando es criptogénica, el recuento de leucocitos en el BAL muestra característicamente un
patrón mixto con linfocitos aumentados (20-40%), neutrófilos (10%), eosinófilos y en ocasiones se observan también mastocitos y células plasmáticas15.
Para el diagnóstico de BOOP, es necesaria la realización de la biopsia pulmonar, que muestra la presencia de acúmulos de tejido conectivo (fibroblastos, miofibroblastos) en el interior de los alvéolos pulmonares. Las lesiones bronquiolares, cuando están presentes, consisten en depósitos similares dentro de los mismos16.
La biopsia pulmonar por toracoscopía videoasistida es actualmente la mejor técnica para obtener material suficiente y lograr una especificidad confiable, mientras que si se realiza una biopsia transbronquial el hallazgo de neumonía organizada no puede excluir desordenes asociados.

Figura 5. Tapón fibroblástico intraalveolar. HyE 25x.

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA
El diagnóstico de BOOP requiere la presentación conjunta del patrón anatomopatológico típico, como de los hallazgos clinicoradiológicos compatibles. Si no se reconocen causas posibles y se descartan desórdenes clínicos asociados, se puede afirmar que se está en presencia de una neumonía organizada criptogenética.
Existe una gran cantidad de agentes identificados como causales de neumonía organizada (tabla 1). En otros casos la causa puede ser desconocida, pero ocurre
en un contexto específico, particular, como por ejemplo asociado a enfermedades inflamatorias y/o sistémicas: artritis reumatoide, Sjögren, miopatías inflamatorias idiopáticas, etc17.
Por último, existen patologías que pueden simular un BOOP por imágenes, principalmente los linfomas pulmonares de bajo grado y el carcinoma bronquioloalveolar. Ambos deben ser cuidadosamente excluídos, especialmente los linfomas pulmonares primarios, que pueden presentar una marcada mejoría inicial ante la terapia con corticoesteroides.

TRATAMIENTO
Los corticoesteroides constituyen el tratamiento estándar. Las manifestaciones clínicas mejoran dentro de las 48 horas, y los infiltrados pulmonares usualmente
desaparecen en algunas semanas.
Se comienza con dosis de 0,75 mg/kg/día de prednisona y luego de 2 a 4 semanas se desciende progresivamente la dosis.
Las recaídas ocurren generalmente cuando se desciende la dosis o cuando se retiran los corticoesteroides.
El tratamiento se mantiene durante 6 a 12 meses17.
Algunas drogas citotóxicas (ciclofosfamida, azatioprina), son usadas en el tratamiento, pero aún no han sido adecuadamente estudiadas. Su empleo estaría
limitado a los casos de pacientes severamente enfermos que no mejoran con el tratamiento corticoesteroideo en un primer momento o en recurrencias luego del uso prolongado de los mismos.

PRONÓSTICO
El pronóstico típico del BOOP es excelente en la basta mayoría de los pacientes tratados. Sin embargo, se han reportado casos de enfermedad severa y rápidamente progresiva18, con evolución a neumonía intersticial aguda o síndrome de distréss respiratorio agudo (SDRA). Los factores que han sido relacionados con mala evolución son un patrón predominantemente intersticial en las imágenes, desordenes clínicos asociados, y hallazgos anatomopatológicos de remodelado del parénquima pulmonar19.

TOXICIDAD PULMONAR POR AMIODARONA
La amiodarona es una droga antiarrítmica con un amplio perfil de efectos adversos que limita su uso clínico. Por sus características farmacocinéticas, ella y su metabolito activo (desetilamiodarona) se acumulan en diferentes tejidos, entre los que se incluye el pulmón, y dicha acumulación se considera el principal factor de toxicidad.
La amiodarona y su metabolito se localizan en los lisosomas y bloquean el metabolismo de los fosfolípidos endógenos lo que explica el hallazgo de macrófagos espumosos en el tejido pulmonar y en el líquido de lavado bronquioalveolar, siendo un hallazgo característico, a tal punto que se cuestiona la toxicidad por esta droga en ausencia de dichas células.
La amiodarona es tóxica para el pulmón ya a dosis plasmáticas terapéuticas, debido a que las concentraciones tisulares son entre 100 a 500 veces mayores.(20)La eliminación tisular es lenta luego de la suspensión de la droga, lo que implica una ausencia de mejoría clínica e imagenológica con esta sola intervención.
La toxicidad pulmonar por amiodarona (neumonitis por amiodarona o "pulmón de amiodarona"), es una común y distintiva forma de injuria pulmonar inducida por drogas.
Puede presentarse desde pocos meses hasta años de iniciado el tratamiento, su prevalencia acumulada oscila entre el 1% y el 15% de la población bajo tratamiento. Es más frecuente en hombres e inusual en menores de 40 años. El riesgo de padecerla aumenta con la edad y con la dosis diaria de amiodarona y la duración del tratamiento. Es común la suposición de que regímenes de tratamiento con bajas dosis de amiodarona (200 mg/ día) no implican riesgos para el pulmón. (21) Diversas fuentes sugieren que esto no es así, aunque su prevalencia es mucho menor que en aquéllos pacientes con dosis mayores ( entre 500 mg hasta 1200 mg/día), en los que puede llegar a presentarse hasta en el 50% de la población.
Aunque el tiempo que transcurre entre el inicio del tratamiento y la aparición de compromiso pulmonar es variable, lo habitual es que se presente entre 1 y 1,5 años; habitualmente mas tardío si la dosis diaria fue menor.
El cuadro clínico es inespecífico. Los pacientes por lo general refieren disnea progresiva de semanas o meses de evolución, tos no productiva, astenia y en
ocasiones dolor pleurítico.
Si bien no hay hallazgos específicos de laboratorio, son comunes la VSG ( velocidad de sedimentación globular) y LDH ( lacticodeshidrogenasa) elevadas, así como leucocitosis.
Imagenológicamente se caracteriza por infiltrados alveolares, intersticiales o mixtos; con compromiso pulmonar difuso o parcheado, generalmente asimétrico; que distingue este cuadro de otras neumopatías inducidas por drogas. Si los infiltrados son predominantemente periféricos, suelen observarse también engrosamientos pleurales. (22)
Se tiene la impresión de que el pulmón derecho es con mayor frecuencia el comprometido, principalmente a expensas de su lóbulo superior ( disminución volumétrica e infiltrados).(23)
Debe diferenciarse del edema intersticial de la insuficiencia cardíaca, de la neumonía infecciosa, infarto pulmonar, neumonía organizada (BOOP), carcinoma
bronquioloalveolar, linfoma pulmonar. En ausencia de confirmación histopatológica, el diagnóstico es por exclusión.
La forma más grave de compromiso pulmonar por esta droga es la fibrosis pulmonar por amiodarona, que se presenta de novo o en el 5-7% de los pacientes
afectados inicialmente de neumonitis, siendo en general poco frecuente ( 0,1%); teniendo una evolución más rápida que la forma idiopática, y comienza durante o al poco tiempo luego de concluído el tratamiento.
Otras formas de presentación son la neumonía organizada con bronquiolitis obliterante (BOOP), indistinguible en sus manifestaciones clínicas e imagenológicas de la forma idiopática. El hallazgo anatomopatológico de excesiva cantidad de macrófagos espumosos en una base de fibrosis endoluminal e inflamación intersticial, apoyan la participación de la amiodarona en el proceso.

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